原发性血小板增多症后骨髓纤维化合并中性粒细胞慢性髓性白血病1例

张江勃 薛华 赵松颖 王静 郭慧梅 化罗明

患者女性，64 岁。既往10年前因呕血、便血于外院检查血常规示：白细胞6.85×109/L，血红蛋白123 g/L，血小板850×109/L；骨髓活检病理示：粒系、红系散在，巨核细胞数量明显增多，胞体大，以成熟巨核细胞为主，MF 为0 级，支持ET；染色体：46，XX[20]。诊断为原发性血小板增多症（primary thrombocytosis，ET）。给予羟基脲口服治疗，监测血常规变化示：白细胞20.34×109/L，血红蛋白86 g/L，血小板2 431×109/L。2017年1月患者出现食欲差、乏力症状并伴有胃部胀满，2017年7月就诊于河北大学附属医院，盗汗明显、体质量减轻（下降>10%）。体检：浅表淋巴结未触及明显肿大，脾脏肋下可触及，无触痛。血常规示：白细胞53.79×109/L，红细胞计数5.24×1012/L，血红蛋白143 g/L，血小板443×109/L，中性粒细胞90%，嗜酸性粒细胞0.7%，嗜碱性粒细胞0；乳酸脱氢酶182 U/L。腹部超声：脾脏增大（24.7 cm×6.0 cm）；骨髓涂片：增生明显活跃，粒系占94%，以中性分叶为主，各阶段细胞形态大致正常；全片巨核细胞10 个，血小板成堆易见，形态正常。骨髓活检病理示：骨髓组织中纤维广泛增生，少量各阶段粒系、红系细胞散在或簇状分布，巨核细胞数量略增多，MF-2 级（图1）。

图1 骨髓活检（MF-2 级）

染色体核型分析：46，XX，t（1；9；22）（p32；q34；q11.2）[4]/46，XX，add（9）（q34）[2]/46，XX[14]。分子生物学检测：JAK2/V617F 阳性、BCR/ABL 非典型阳性，余BCR/ABL P210、BCR/ABLP190、BCR/ABL P230、CSF3R-EXON17、CSF3R-EXON14、MPL-EXON10、CARL-EXON9 均阴性。诊断为ET 后骨髓纤维化（POST-ET MF），中性粒细胞慢性髓性白血病（neutrophilic-chronic myeloid leukemia，CML-N）。建议患者接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗，但因经济原因拒绝，遂给予羟基脲联合干扰素治疗，1 个月后脾脏回缩，复查血常规示：白细胞21.41×109/L，红细胞计数4.94×1012/L，血红蛋白137 g/L，血小板391×109/L。截至 2021年3月 ，规律门诊随访中。

小结ET 是以巨核细胞增生为主的骨髓增殖性疾病，POST-ET MF 指此前确诊为ET，现骨髓活检出现2 级及以上的纤维组织增生，并符合下述4 项中的至少2 项：1）贫血或血红蛋白较基线水平下降20 g/L；2）外周血出现幼粒幼红细胞；3）进行性脾脏肿大（超过左肋缘下5 cm 或新出现可触及的脾脏肿大）；4）下述3 项体质性症状中至少出现1 项：过去6 个月内体质量下降>10%，盗汗，不能解释的发热（>37.5℃）。CMLN 是一种罕见的CML 变异型。本例患者10年前以出血为首发症状，血常规提示血小板异常升高，骨髓活检病理提示ET，染色体正常核型，无反应性血小板增多的证据，明确诊断为ET，就诊时骨髓活检病理MF-2 级，同时有脾脏增大、盗汗、体质量减轻，符合POSTET MF 的诊断。CML-N 是CML 的变异型，由于其中性粒细胞的增多，更似慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia，CNL），可具有t（9；22）异位，其BCR 断裂点位于22 号染色体17 和22 外显子之间，形成微小BCR（micro-BCR），因此被认为其比经典的CML 有一个相对良好的病理过程[1]。本例患者骨髓分类中性粒细胞增多，但CSF3R-EXON17、CSF3R-EXON14 突变阴性，且BCR/ABL 非典型阳性，故诊断为CML-N。ET 和CML 均是造血干细胞克隆性骨髓增殖性疾病，病程中会出现二者的共存或交替。已有散发病例报道ET 后给予羟基脲治疗，初始效果佳，维持疗效中位时间为10年，但病程中出现白细胞异常升高，Ph 染色体阳性及BCR/ABL融合基因阳性，诊断为CML，给予TKI 药物后，疾病可以再次得到很好的控制[2-4]。

对于同时表达BCR/ABL 和JAK2 突变的现象，目前存在2 种假说：1）患者体内存在两类异常基因细胞克隆，其临床表型取决于占优势的克隆；2）两种异常基因存在于同一克隆中，即在患者就诊时同时检测出BCR/ABL 和JAK2 双突变。本例患者考虑前者原因可能性较大，至于是否因为治疗ET 时长期应用羟基脲导致治疗相关CML，有待于进一步研究。