基于Apriori算法和复杂网络分析刘兰英治疗抑郁症用药规律

杨蒋伟 梁文杰 林 晨 刘兰英

1.浙江省立同德医院 浙江省精神卫生中心，浙江杭州 310012；2.复旦大学软件学院，上海 201203；3.浙江省宁波市第一医院心身科，浙江宁波 315010

抑郁症是高发的精神心理疾病，应用中医及中西医结合治疗具有改善抑郁症状、缩短疗程、减少西药不良反应等优势。刘兰英从事精神卫生工作20 余年，现任中国民族医药学会神志病分会副主任委员，长期致力于研究中西医结合诊治抑郁症，指导/参与制订国家/地方多项抑郁症中医诊疗共识，其指出抑郁症的临床表现除心境低落外，常伴随诸多躯体症状，往往需要随症加减，用药较为复杂。为进一步客观积累经验，本研究拟应用经典的Apriori算法和复杂网络分析中医药治疗抑郁症用药规律和特点。

1 资料与方法

1.1 病例来源

回顾性分析刘兰英2018 年1 月至2019 年1 月于浙江省立同德医院（以下简称“我院”）诊治的抑郁症患者资料。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①参考西医抑郁症的诊断标准[1]；②参考中医郁病的诊断标准[2]；③辨证及方药记录完整，并有疗效者，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）减分率≥50%。HAMD 减分率=（治疗前HAMD 评分－治疗后HAMD 评分）/治疗前HAMD 评分×100%。

排除标准：①无明确诊断；②方药数据不完整或无中药处方；③HAMD 减分率＜50%。

1.3 研究方法

根据我院门诊系统构建数据表。在Excel 中记录姓名、性别、年龄、病程、方药等内容。分别由两人独立录入，核对无误后，进行药物名称、种类及归经的统一处理。应用频数统计、Apriori算法、复杂网络分析方法进行数据挖掘。药物使用次数和归经采用频数统计。应用Apriori算法提取频繁项集表示药物集合，以说明常见药物配伍。基于Gephi 软件的复杂网络分析呈现不同颜色的社团结构，展现药物组合规律。

2 结果

本研究共收录抑郁症患者73例，男18例（24.66%），女55例（75.34%）；年龄13～83岁，平均（47.22±17.49）岁；病程1～120 个月，中位病程24.00（4.50，48.00）个月，其中长病程＞6 个月者52例（71.23%）。

2.1 药物使用情况的频数统计

共计162 诊次，用药100 味，出现2394 次。使用频数前20 位的中药见表1。补益药过半，累计1124 次（51.13%），补气药最多，累计634 次（26.48%）。药物归经频数统计，前3 位依次是脾胃25 次（脾16 次，胃9 次）、心18 次、肝胆17 次（肝14 次，胆3 次）。健脾益气药物（黄芪、太子参）最靠前。

表1 药物使用情况

另外，针对女性患者用药情况，前20 位依次是珍珠母115 次、黄芪114 次、太子参112 次、刺五加111 次、甘草110 次、龙骨106 次、徐长卿102 次、远志93 次、酸枣仁91 次、白芍86 次、茯苓和茯神76 次、郁金75 次、白术69 次、合欢花54 次、夜交藤52 次、墨旱莲45 次、地骨皮36 次、浮小麦36 次、柴胡33 次、佩兰25 次。药物以养心重镇安神、益气养阴清热为主。针对长病程患者用药情况，前10 位依次是太子参104 次、甘草103 次、黄芪102 次、刺五加102 次、珍珠母101 次、龙骨92 次、徐长卿92 次、远志82 次、酸枣仁78 次、白芍69 次。药物以健脾益气、养心重镇安神为主。

2.2 药物的配伍情况

应用Apriori算法提取频繁项集，支持度较高的可见黄芪-太子参、甘草-黄芪、甘草-太子参、珍珠母-太子参-刺五加、刺五加-徐长卿、珍珠母-龙骨，主要以健脾益气药物组合或配伍龙骨、珍珠母、刺五加、徐长卿。见表2。

表2 频繁项集的情况

基于复杂网络分析，可见药物的配伍如下：疏肝理气、清肝泻火与安神药物（蓝色）；疏肝理气与活血化瘀药物（浅绿色）；健脾益气与重镇安神药物（深绿色）；健脾益气、养阴清热与行气解郁药物（紫色）；化痰燥湿与养阴清热药物（粉色）。见图1（封四）。

图1 药物网络总图

2.3 核心药物的提取

根据药物网络社团结构分析，以红色、橙色、黄色为主要结构，节点与边也最为密集，核心药物以红色及橙色药物为代表，主要有黄芪、甘草、太子参、徐长卿、茯苓、白芍、白术、龙骨、酸枣仁、珍珠母、远志、刺五加。见图2（封四）。

图2 药物网络社团结构划分

根据复杂网络分析得到药物网络度值，某药物的度值大则表示该药物与其他药物配伍使用的情况较多，以此提取核心药物，排名前10 位的药物度值情况见表3。

表3 度值排名前10 位的药物

3 讨论

3.1 女性/长病程是临床常见抑郁症人群和类型

本研究显示，女性患者明显多于男性。中医自古就有“女子多郁”的说法。《证治汇补》言：“女子属阴，得气多郁……况娇养纵妒，性偏见鄙，或孀媳婢外家，志念不伸，恚愤疑忌，抑郁无聊。”这与女性特殊的生理状况（经孕胎产等）、教育程度、家庭状况、内在性格有关。相关流调表明，女性终生及时点患病率均明显高于男性[3]。而长病程患者占71.23%，明显多于短病程患者。原因在于抑郁症治疗率和治愈率不高[4]，往往因反复发作而出现较长病程。此外，还与我国传统文化的影响有关。人们往往对精神心理问题存有“病耻感”，不愿就诊精神专科而延长病程。

3.2 女性/长病程抑郁症的病理特点和用药策略

思伤脾则气血生化乏源，女性抑郁症患者易出现脾气血亏虚的特点，不局限于肝气郁结，而绝经前后易伴随血虚（阴虚）有热的病理特点。研究对象平均年龄（47.22±17.49）岁，即是女性绝经前后易高发潮热、汗出、心悸、不寐、烦躁、头晕及各痛症等血虚（阴虚）有热的临床表现，由此，女性抑郁症患者以益气补血、养阴清热为主，在健脾益气基础上，针对女性绝经前后临床表现而随症治之。同时，刘兰英指出长病程抑郁症患者普遍存在脾气血亏虚症状，可见乏力、纳呆、消瘦、不寐、泄泻、眩晕、耳鸣等。这是郁证（抑郁）初以气滞为主，久及脏腑气血亏虚的病机演变特点决定的。由此，针对长病程抑郁症患者以健脾益气为基础，正如《景岳全书》载：“若初病而气结为滞者，宜顺宜开；久病而损及中气者，宜修宜补。”

3.3 确立从脾论治抑郁症的原则

以健脾益气为基础：基于女性/长病程患者居多的临床现实和病理特点，刘兰英指出脾气血亏虚也是抑郁的重要病机，治疗不局限于疏肝理气，当重视健脾益气。土虚而木郁，健脾益气在解郁治疗中占有重要地位[5]。有学者同样认为脾虚是抑郁的病机关键，涉及单胺类神经递质水平下降、神经内分泌紊乱、免疫功能激活、能量代谢障碍、肠道菌群失衡，当注重从中焦论治，健脾可通过上述途径改善抑郁[6-7]，但是并没有指出具体用药策略。

本研究显示，黄芪、太子参、刺五加、甘草使用最多，而黄芪[8]、茯苓[9]、人参[10]、甘草[11]、白术[12-13]、刺五加[14]等健脾益气药具有抗抑郁作用。而黄芪与活血化痰开窍药配伍，多用于治疗中风后抑郁[15]，与温阳活血养心药配伍可用于慢性心力衰竭合并抑郁[16]，而黄芪建中汤多用于隐匿性抑郁或合并消化道症状者[17-18]，单以健脾益气为基础治疗抑郁者较少见。而刘兰英则强调以健脾益气为基础，往往重用生黄芪，用量20～30 g，少数达50～60 g，而炙用恐有助湿之弊，其发挥抗抑郁作用的有效成分可能是黄芪多糖[19-20]和黄芪甲苷[21]，涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫功能、细胞因子及神经细胞等的调节[22]。而黄芪与太子参相伍，气阴双补，可加强抗抑郁作用。研究认为太子参提取物也有抗抑郁作用[23]。

多维度从脾论治：抑郁症患者脾虚病机下，常可演变出脾虚下陷、脾虚湿盛的情况，可见眩晕、耳鸣、泄泻、腹胀、纳呆、口黏、头重如裹等症。刘兰英往往配合升脾（柴胡、升麻）、醒脾（木香、甘松、佩兰、砂仁）药物。诚如《症因脉治》所载：“思虑伤脾，脾气郁结，不能升举，陷入下焦而泄泻者，开其郁结，升举清阳之气。”国内也有学者提倡醒脾解郁治疗肝郁脾虚型抑郁[24]。不同的是，刘兰英强调以健脾益气为基础，健脾、醒脾药物合用，补不呆滞；同时，芳香醒脾之品兼可行气解郁。

刘兰英在从脾治郁的基础上，多配合养心镇惊安神、养阴清热、行气解郁。养阴补血常用白芍、熟地、当归、麦冬等。《周慎斋遗书》载多种养阴药可调神，“熟地大补五脏之阴，安神志……生地能滋阳退热，有益精壮神之功……归、芍补血坚志，安魂定魄……麦冬清心除烦退热”；凉血清热选用墨旱莲、地骨皮等；养心安神、益阴敛汗选用酸枣仁、五味子等；宁心安神常用远志、茯神、合欢花、夜交藤、龙骨、牡蛎等药物。另外，刘兰英喜用徐长卿，指出其主治“啼哭，悲伤，恍惚”（《神农本草经》），现代用于治疗神经衰弱[25]。实际上，从郁论治不仅是疏肝理气、养心安神；健脾益气、养阴清热、化痰燥湿、活血化瘀等亦可属于广义从郁论治范畴。

总之，并不是所有抑郁症患者均以健脾益气为基础，需根据患者的实际辨证用药，女性/长病程抑郁症患者可试从脾论治，也是为临床提供解郁治疗的参考。