基于数据挖掘方法探究中药改善子宫内膜容受性的用药规律

于 琴 赵以琳 周 娟 严 骅

上海中医药大学附属曙光医院生殖医学中心，上海 201203

子宫内膜容受性（endometrial receptivity，ER），即子宫内膜允许胚胎定位、黏附、穿透并最终允许胚胎着床的能力[1]。研究表明[2]，反复移植失败的原因中，ER 占据2/3。因此，在移植优质胚胎过程中，提高ER显得尤为重要[3-4]。目前常用改善ER的方法主要有：促进子宫内膜生长、增加子宫血供、抑制子宫收缩、机械损伤子宫内膜、宫腔灌注等[5-9]，中医药在辅助生殖的各个环节中均可发挥作用，特别在改善ER、提高妊娠率等方面具有明显优势[10]。本研究通过收集中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库中中医药改善ER 近10 年的文献，探索其组方用药规律，以期为中医药改善ER 提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 处方来源

1.1.1 资料来源 以“子宫内膜容受性”“中药”“中医”为检索词进行组合，收集2010 年1 月至2020 年6 月中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库发表的有关中医药改善ER的论文。

1.1.2 纳入标准 中医药治疗明确诊断为低ER的临床观察及医家经验文献；有完整的处方组成、药味、药量参与治疗；明确记录是在中医药的参与下患者的ER提高的论文。

1.1.3 排除标准 同一名医经验重复发表的文献；动物实验类文献；内服和外治同用的文献；方药描述模糊的文献。

1.1.4 文献数据的筛选 按照检索规则检索文献，排除各个数据库重复及不合格文献后，再按纳入与排标准筛选得到最终纳入的文献。

1.2 数据的规范及数据库的建立

采用一人录入，一人检查的方法将最终纳入的文献数据录入Microsoft Excel 表中，参照第5 版《中药学》[11]及2015 版《中华人民共和国药典》[12]将中药名称、炮制方法及中药性味进行统一规范，如将“仙灵脾”规范为“淫羊藿”，“熟地”规范为“熟地黄”等，将“微寒、微辛”规范为“寒、辛”等。

1.3 数据分析

利用Microsoft Excel 对中药、药味、药性、归经频次进行统计。使用IBM SPSS Modeler 18.0 软件对高频药物进行关联规则分析，将支持度设置为20%，置信度设置为80%，最大前项数设置为5。其中支持度表示前项和后项药物同时出现的频率，置信度表示前项药物存在的前提下后项药物出现的概率，提升度反映了关联规则中的药物之间的相关性；提升度＞1 且越高，表明正相关性越高；提升度＜1 且越低表明负相关性越高；提升度=1 表明没有相关性。使用Apriori 建模挖掘高频药物之间的配伍关系绘制高频药物的关联网络可视化图，将可显示的最大链接数设置为80，并将记录过多或记录过少的丢弃，其中最大链接数为两味中药在同一处方中出现次数。线条虚实和粗细与关联程度的强弱呈正相关，即虚线表示关联程度最弱。使用IBM SPSS Statistics 21 统计软件进行聚类分析。

2 结果

检索规则共检索到文献466 篇，排除各个数据库重复及不合格文献320 篇，初步纳入146 篇，根据纳入与排标准最终纳入88 篇文献。

2.1 用药频次分析

88 篇文献中共有110 首处方，142 味中药。使用频数≥15的中药有30 味，使用频数最高前5 味中药依次为菟丝子、当归、熟地黄、丹参、香附。见表1。

表1 改善子宫内膜容受性使用中药频数（≥15 次）

2.2 高频药物（频数≥15 次）的四气五味及归经

高频药物按药味分为酸、苦、甘、辛、咸、涩、淡，频次最高的前3 位是甘（605 次）、苦（342 次）、辛（290 次）。高频药物按药性分为寒、温、凉、平，频次最高的前两位是温（507 次）、平（260 次）。中药按归经，频次最高的前3 位是，肝（732 次）、肾（494 次）、脾（457 次），详见图1～3。

图1 高频药物药味统计（频数≥15 次）

图2 高频药物药性统计（频数≥15 次）

2.3 高频药物（频数≥15 次）关联规则分析

对高频药物进行关联规则分析，剔除支持度＜20%，置信度＜80%的关联规则，最终得到核心药组21 条，其提升度均＞1，表示均为有效规则。并按照置信度由高到低排列（表2），其中置信度最高的为当归-川芎-熟地黄，支持度最高的为菟丝子-熟地黄-当归，提升度最高的为当归-川芎-熟地黄、当归-川芎。因将最大链接数设置为80，故在挖掘高频药物之间的配伍关系时剔除牡丹皮、紫石英、川牛膝及陈皮，最终关联网络可视化图发现当归与熟地黄、白芍、菟丝子之间，熟地黄、当归、菟丝子之间关联程度强。见图4。

图3 高频药物归经统计（频数≥15 次）

表2 高频药常用药对关联规则

图4 高频药物的关联网络图

2.4 高频药物（频数≥15 次）聚类分析

高频药物聚类分析发现可将药物分为白术-党参-茯苓-白芍-炙甘草-杜仲-紫河车-山药-山茱萸-菟丝子-枸杞子-熟地黄-女贞子、当归-川芎-赤芍-红花-香附-陈皮-柴胡-牡丹皮-丹参-黄芪、续断-川牛膝-鸡血藤、巴戟天-紫石英-淫羊藿-肉苁蓉4 类。见图5。

图5 高频药物（频数≥15 次）聚类分析

3 讨论

祖国传统医学并无ER的记载，现可将其归属于“不孕”的范畴。《素问·上古天真论》曰：“肾气盛，天癸至，任脉通……故有子……天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”形象的指出了肾气对女性生殖的影响[13]。《张氏医通》记载：“气滞……故尔不能成孕。”可见肝气郁结，气机不畅，血海蓄意失常，则影响胎孕[14]。《傅青主女科》中有“脾胃之气虽充于脾胃之中……无肾中之火气，则脾之气不能化”的记载，说明脾为后天之本，肾为先天之本，脾肾精血互生互养[15]。夏中颖等[16]将病机归纳为脏腑功能失调，认为不孕症的发生与肝、脾、肾密切相关。

本研究通过对近10 年来中医药改善ER的110首处方的用药频次分析显示，使用频数前5 味中药依次为菟丝子、当归、熟地黄、丹参、香附，可见中药改善ER 以补益肝肾、调理气血为主。分析高频药物四气五味及归经发现，改善ER的药味以甘、苦、辛为主，药性上多选用温、平类。高频药物归经以肝脾肾为主，与夏中颖等[16]归纳的一致。

高频药物关联分析显示当归-川芎-熟地黄为置信度及支持度均较高的药组，此三味药取自“妇科第一方”—四物汤。相关研究表明四物汤有抗自由基损伤、调节免疫功能、调节内分泌等作用[17-18]。其中当归有补血和血之功，川芎则可祛风活血行气，加之熟地黄补血养阴共凑补血不滞血，行血不伤血之功。药理研究表明[19]当归中约含有15%的多糖，具有增强免疫的功效。熟地黄中的粗多糖也具有增强免疫的功能[20]。川芎中的川芎生物碱在抑制血栓形成、血小板聚集、子宫平滑肌收缩等方面具有明显效果[21]。

高频药物共聚为4 类，聚类2 主要以理气调经，活血化瘀为主。聚类1、3、4 体现了补益肝肾、益气养血。聚类1 与毓麟珠组成相似，方中四君子补气，菟丝子、杜仲、紫河车、枸杞子、女贞子补肾强腰膝益精髓，山药补脾健胃，佐以熟地黄滋阴补血。全方既滋先天肾气，又补后天脾气，使经血充足，冲任得养，胎孕乃成[22]。研究发现菟丝子、杜仲具有调节性激素水平，改善下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱的功效[23-24]。鹿角胶具有补血活血、壮阳、抗炎镇痛的作用[25]。王晨晔等[26]发现毓麟珠加减可以通过降低血清miRNA-31水平，增强种植窗口期子宫内膜Foxp3、eNOS miRNA 表达来改善反复移植失败的患者的ER。

ER 是影响胚胎着床的重要因素，目前临床上ER的诊断标准及治疗方法尚在不断的探索研究中，本研究通过对110 首改善ER的处方进行统计分析，发现了一些中药配伍规律，治疗上以补益肝肾、调理气血为主，为中医药改善ER 提供了处方用药的思路。由于本文只是初步探索中药改善ER的规律，所以临床上尚需要不断地深入研究。