HIV 感染女性宫颈癌筛查结果分析

付丽华 李 慢 伊 诺▲

1.首都医科大学附属北京地坛医院妇产科，北京 100015；2.首都医科大学附属北京地坛医院病理科，北京 100015

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）亦称艾滋病病毒。HIV 主要侵犯人体的免疫系统，包括CD4+淋巴细胞和树突状细胞等，导致人体细胞免疫功能缺陷，从而引起机会性感染和宫颈癌等相关肿瘤的发生[1]。1993 年宫颈癌被列为艾滋病相关肿瘤之一，据Kojic 等[2]报道，HIV 阳性妇女宫颈癌发病率较HIV阴性妇女高2～22 倍。目前已知高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染是宫颈癌发生的明确病因，本研究分析首都医科大学附属北京地坛医院（以下简称“我院”）HIV 阳性女性子宫颈HPV 分布特点及液基薄层细胞学检查（thin-prep cytology test，TCT）异常情况，为HIV 阳性女性预防及管理宫颈癌的发生提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2020 年10 月我院妇产科门诊TCT 及HPV 的检查资料，其中HIV 阳性女性137 例为研究组，HIV 阴性女性2891 例为对照组。纳入标准：①年龄18～65 岁；②TCT 及HPV 资料齐全。排除标准：①有宫颈病变史；②有梅毒、尖锐湿疣等性传播疾病史。

1.2 检测方法

1.2.1 宫颈细胞学检查 采用新柏氏膜式TCT 检测技术，专门仪器自动制片，巴氏染色技术，由2 位高年资病理医师阅片，并且按照2001 年TBS 细胞学诊断系统[3]诊断。诊断要点为：①无上皮内病变或恶性病变（negative for intraepithelial lesions or malignant lesions，NILM）；②意义不明的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）；③不能排除高度上皮内病变的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells-cannot exclude HSIL，ASC-H）；④鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）包括鳞状上皮内低度病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和鳞状上皮内高度病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）；⑤意义不明的不典型腺细胞（atypical glandular cells of undetermined significance，AGUS）；⑥鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）；⑦腺癌细胞（adenosquamous carcinoma，AdC）。

1.2.2 HPV 分型检测 采用基因扩增技术及导流杂交技术，通过反向点杂交检测扩增产物与包被有特异性基因型的膜进行杂交，采用碱性磷酸酶系统进行定性检测，从而对21 种HPV 基因型（低危型：6、11、42、43、44、CP8304，高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68）进行检测。试剂盒购自潮州凯普生物化学有限公司，使用仪器为Eppendorf 公司梯度PCR 仪。

2 结果

2.1 HPV 分型检测结果

研究组HR-HPV 阳性、LR-HPV 阳性及多重感染阳性检出率高于对照组；HR-HPV 阳性检出率为35.77%，对照组为11.48%。见表1。

表1 两组HPV 分布情况[例（%）]

2.2 两组HPV 亚型分布情况

研究组HPV 分型以52、16、18、53 型为多见，阳性率分别为10.95%、7.29%、6.57%、6.57%；对照组HPV分型以52、16、58、18 型为多见，阳性率分别为2.83%、2.63%、2.59%、1.87%。见表2。

表2 两组HPV 亚型分布情况

2.3 两组异常TCT 结果

研究组异常TCT 为29 例，占21.16%；对照组异常TCT 为220 例，占7.61%。见表3。

表3 两组组异常TCT 结果[例（%）]

3 讨论

宫颈癌被列为艾滋病相关恶性肿瘤之一，宫颈癌严重威胁HIV 感染女性的健康。目前，HR-HPV 持续感染被认为是宫颈癌发生的必要条件[4]，并且被定性为宫颈癌发生发展的独立危险因素[5]。Bao 等[6]研究发现大约90%的宫颈癌组织中能够检测到HPV-DNA的存在，HR-HPV 整合到宿主细胞导致基因丢失，染色体不稳定，激活癌基因，从而发生宫颈癌变，故预防HR-HPV 感染是预防宫颈癌的关键。

有研究指出，HIV 感染可以增加HPV 感染风险[7]，并且机体对HIV 清除时间长[8]，增加HIV 感染女性罹患宫颈癌的风险，那么HIV 感染者HPV 及宫颈病变的情况如何呢？本研究结果显示，研究组HPV 阳性检出率高于对照组，尤其HR-HPV 的阳性检出率，对照组为11.48%，研究组为35.77%。与其他学者[9-11]的研究结论一致；但低于Mbulawa 等[12]、Loy 等[13]研究的阳性检出率（51.1%～68.0%），原因可能是其选择样本为性生活活跃的HIV 阳性样本，并且收集项目为HPV 阳性率，而非HR-HPV 阳性率，与本研究设计存在一定差异。

高危型HPV 包括16、18、31、33 型等。其中，HPV16、18 型作为和宫颈癌发生密切相关的两个型别，被用于宫颈癌筛查的分流节点，研究证实70%宫颈癌与HPV16、18 型有关[14]。多中心研究证实我国与宫颈高度病变及宫颈癌相关的HPV 分型多为HPV16、58、31、52、18 型[15]，本研究结论与其略有不同。本研究结果显示，对照组中HPV 分型以52、16、58、18 型为多见，研究组中HPV 分型以52、16、18、53 型为多见。研究组HPV52 型阳性检出率为10.95%，HPV16 型阳性检出率为7.29%，HPV18 型阳性检出率为6.57%；对照组HPV52 型阳性检出率为2.83%，HPV16 型检出率为2.63%，HPV18 型检出率为1.87%。Clifford 等[16]通过循证医学得出非洲国家HIV 阳性女性感染HPV16型占13%，与本研究有差异。不除外本研究中部分HIV 感染女性经过规范治疗以后，体内免疫系统恢复，可有效清除HPV。因为在一生中大部分女性均感染过HPV，但是并没有发现感染HPV 的女性必定发生宫颈癌，其原因在于90%的HPV 可通过自身免疫系统清除[17]。然而对于免疫功能低下的HIV 感染者，清除HPV 很困难，导致高级别子宫颈上皮内病变和癌症的可能更大。研究发现CD4+T 细胞数越少，风险越高[18]。同时，本研究结果显示，研究组多重感染检出率（18.24%）高于对照组（7.06%）。周新刚等[10]研究显示HIV 阳性无症状感染女性HPV 多重感染与HIV 阴性者有差异。由此可见，HIV 阳性女性发生HPV 感染的风险高于HIV 阴性者，建议HIV 阳性女性群体应重视HPV 筛查。

本研究结果显示，研究组异常TCT 为29 例，占21.16%，其中ASC-US 占11.67%，LSIL 占6.56%，HSIL占2.19%。对照组异常TCT 为220 例，占7.61%。但是与早期一些学者的研究相差较大。张永喜等[11]认为大约52%的HIV 阳性女性发生ASC-US 及其他类型的宫颈病变。子宫颈癌筛查结果[19]提示HIV 阳性女性发生LSIL 占31%，高于本研究结果。可能的原因是上述研究纳入样本均未提示HIV 阳性女性当前的治疗和免疫系统情况；而本研究纳入的绝大多数HIV感染者已经或者正在接受规范的抗病毒治疗，其HIV 病毒复制被抑制，破坏的免疫系统快速恢复。差异是否来自抗病毒药物的治疗，还需进一步研究。

据报道，95%的HIV 感染是通过性传播导致的[20]，HIV 和HPV 作为性传播途径的常见病毒，互为危险因素。一项前瞻性研究发现，随访无宫颈病变HIV 阳性和阴性的女性3 年，发现HIV 阳性女性中20%以上发展为宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）Ⅱ级或以上，而HIV 阴性妇女仅有5%进展为CIN Ⅱ级以上[21]，由此可见，HPV 感染后发生宫颈病变概率高。

HPV 疫苗已经被证实对于免疫系统健康的年轻人具有优异的安全性、有效性和很好的保护效力[22]。HPV 疫苗可以作为免疫系统健康人群有效预防宫颈癌的手段。但是，研究发现[23]，HIV 感染群体对于HPV疫苗的免疫反应低下。即使经过规范抗病毒治疗的HIV 感染者，由于辅助性T 细胞存在缺陷，其对于HPV疫苗的应答减弱，产生的抗体也很快下降[24]。一些学者仍在通过改变佐剂或使用剂量等研究来研制更加适合HIV 患者的专属HPV 疫苗[25]。由此可见，宫颈癌筛查对于HIV 感染女性更加重要。

本研究结果显示，HIV 阳性女性HR-HPV 感染及宫颈病变的发生率较HIV 阴性者高。HIV 感染女性为宫颈癌的高危群体，其对于HPV 疫苗应答较弱。建议重视宫颈癌筛查工作，加大宣传普及宫颈癌相关科普知识，较HIV 阴性人群缩短筛查时间，最好针对HIV/AIDS 群体制订随访指南。严密管理宫颈癌的筛查工作，一旦发现宫颈病变，不要期待，建议积极治疗，严密随访，达到早发现、早治疗，提高HIV/AIDS 患者的生活质量及生存周期。