阿替普酶溶栓在脑卒中患者中的临床效果

李 霞 李 星

1.沈阳医学院附属中心医院药剂科，辽宁沈阳 110000；2.苏州盛迪亚生物医药有限公司，江苏苏州 215000

脑卒中是由于脑部血管突然破裂或由于血管发生阻塞血液无法进入脑部，导致脑组织发生不同程度损伤的一种临床上的急性脑血管疾病[1]。临床上，将脑卒中分为缺血性卒中与出血性卒中两种，但是无论何种卒中均具有发病率高、死亡率高及残疾率高等特点[2]。脑卒中的发病因素较为复杂，主要包括血管因素、性别、年龄及不良生活方式等，患者发病时，往往表现为无力、猝然昏扑、不省人事、神志迷茫及丧失平衡等，对患者健康生活造成严重影响[3]。阿替普酶溶栓是临床上溶解血栓、开通血流及改善组织缺血的主要途径，因此对于急性心肌梗死、缺血性脑卒中、深静脉血栓和肺栓塞等效果较好。尽管有较多针对阿替普酶溶栓的临床效果的相关研究，但目前尚缺乏该药物对于患者凝血功能、血液流变学指标的影响的相关研究[4-5]。本研究在以往相关研究的基础上，探讨脑卒中患者应用阿替普酶溶栓的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月—2019年10月沈阳医学院附属中心医院收治的120 例脑卒中患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各60例。对照组中，男33例，女27 例，年龄51～86 岁，平均（66.84±5.71）岁；发病到溶栓时间1～4.5h，平均（3.12±0.41）h；基础疾病：高血压22 例，糖尿病28 例，高脂血症10 例。观察组中，男31 例，女29 例，年龄51～88岁，平均（67.01±5.68）岁；发病到溶栓时间1～4.4 h，平均（2.98±0.46）h；基础疾病：高血压23 例，糖尿病29 例，高脂血症8 例。两组患者性别、年龄、基础疾病等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。纳入标准：①入组患者符合脑卒中临床诊断标准[6]；②CT 或MRI 等检查未见颅内出血，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Heath stroke scale，NIHSS）评分≥4 分，且患者均未见早期大面积梗死；③发病时间≤6 h；④患者能耐受阿替普酶溶栓治疗。排除标准：①合并其他各种临床并发症，包括脑出血、短暂性脑缺血发作、无症状性脑梗死、精神异常、认知功能障碍或严重昏迷等；②近期口服抗凝药物或其他方法治疗、具有严重创伤者；③妊娠或哺乳期患者。

1.2 方法

两组入院后，均给予常规治疗，包括吸氧，卧床修复，加强患者血压、血糖控制，积极调脂，抗凝，脱水降颅内压，营养神经及维持水电解质平衡治疗。

对照组：在常规治疗基础上，根据患者实际情况进行调整：治疗24 h 后对于无脑出血者，指导患者每次口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，生产批号131201）0.5 g，每天1 次，连续治疗10 d 后减低药物剂量为0.1 g/d，长期口服。

观察组：在对照组基础上联合阿替普酶溶栓治疗。为患者注射阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH，生产批号120815），给药剂量0.9 mg/kg，最大药物剂量不高于90 mg。于注射器内将10.0%的阿替普酶混匀后缓慢推注，推注时间超过1 min，剩余90.0%阿替普酶加入生理盐水中，以输液泵静滴，静滴时间超过1 h，溶栓完毕后24～36 h 复查患者头部CT。

两组均连续治疗10 d，于治疗结束后评估治疗效果。

1.3 观察指标及评价标准

对治疗前后的凝血因子水平、血液流变学指标以及治疗期间的并发症发生情况进行观察比较。①凝血因子水平。于治疗前及治疗后7 d 次日清晨取两组患者空腹静脉血3 mL，3000 r/min，有效离心半径为10 cm，时间为20 min，分离血清，然后采用CA7000 全自动血液分析仪（日本sysmex）测定各种凝血因子水平[包括纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）及血小板（platelet，PLT）]。②血液流变学指标。取上述分离的血清标本，采用血液流变学水平测定患者血液流变学指标，如血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数及血细胞容积。③并发症。统计并记录两组治疗后脑出血、肝肾功能异常牙龈出血、血尿、皮疹或过敏发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后凝血因子水平的比较

两组治疗前凝血因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的PT、APTT 均长于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组的FIB、PLT水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组的PT、APTT 均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后观察组的FIB、PLT水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后凝血因子水平的比较（±s）

表1 两组治疗前后凝血因子水平的比较（±s）

组别PT（s）APTT（s）FIB（g/L）PLT（×109/L）观察组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值9.58±0.79 12.49±0.97 18.018＜0.001 24.31±0.36 29.02±2.33 15.475＜0.001 3.35±0.66 2.21±0.35 11.820＜0.001 323.57±24.39 168.24±12.32 44.032＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值9.57±0.84 10.54±0.79 6.516＜0.001 0.067 0.947 12.074＜0.001 24.24±0.40 27.38±1.06 21.468＜0.001 1.008 0.316 4.963＜0.001 3.33±0.65 2.86±0.79 3.559＜0.001 0.167 0.868 5.827＜0.001 323.37±24.68 256.39±19.39 16.531＜0.001 0.045 0.965 29.722＜0.001

2.2 两组治疗前后血流动力学水平的比较

治疗前两组血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血细胞容积比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组的血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血细胞容积均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组的血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血细胞容积均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后血流动力学水平的比较（±s）

表2 两组治疗前后血流动力学水平的比较（±s）

组别血浆比黏度（mPa/s）全血高切黏度（mPa/s）红细胞聚集指数血细胞容积（%）观察组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=60）治疗前治疗后t 值P 值3.04±0.75 2.19±0.55 7.079＜0.001 5.42±1.13 4.09±0.77 7.534＜0.001 2.31±0.42 1.37±0.28 14.425＜0.001 40.42±4.37 32.91±2.28 11.802＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值3.08±0.66 2.54±0.54 4.905＜0.001 0.310 0.757 3.517＜0.001 5.41±1.12 4.48±0.79 5.256＜0.001 0.049 0.961 2.738 0.007 2.30±0.41 2.01±0.28 4.524＜0.001 0.132 0.895 12.519＜0.001 40.41±4.36 35.85±3.29 6.467＜0.001 0.013 0.990 5.689＜0.001

2.3 两组治疗期间安全性的比较

两组治疗期间各并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表3）。

表3 两组治疗期间安全性的比较[n（%）]

3 讨论

现阶段在大部分西方国家，脑卒中已成为了继恶性肿瘤、冠心病后第三大常见的死亡原因，而脑血管病在我国则是首位死亡原因[7]。2013年我国脑卒中流行病学调查结果显示，脑卒中年龄标准化患病率为1115/10 万，发病率为247/10 万，而死亡率则为115/10 万，由此推测我国每年新发卒中患者人数大约为240 万，每年卒中相关死亡人数则高达110 万，而在全部幸存患者中，大约有75%的患者存在一点残疾。所以脑血管病会严重威胁我国人民的生命健康和安全。在全部脑血管病中，急性缺血性脑卒中的占比大约为70%[8]。脑卒中是一种循环障碍型疾病，由于脑血管痉挛、狭窄或闭塞，导致局部脑组织细胞发生缺氧、缺血而坏死，但并非所有脑细胞在发病后立即坏死，半暗带的部分细胞的缺血损伤是可逆的，但最终仍会出现功能异常。目前，临床上对于脑卒中的治疗，主要包括血压控制、脱水降颅内压、营养脑细胞及抗血小板治疗，研究证实，尽管上述治疗方法可以在一定程度上延缓病情发展，但长远来看，患者的预后较差，无法有效降低患者的死亡率[9]。溶栓治疗则是现阶段临床治疗急性缺血性脑卒中最有效的方法之一，包括动脉溶栓和静脉溶栓[10]。动脉溶栓治疗的血管再通率虽然比静脉溶栓治疗高，出血风险降低，但是动脉溶栓需要开展血管介入操作，对操作者具有较高的技术要求，存在较大的难度，无法有效普及。静脉溶栓则是现阶段大部分指南推荐的早期血管再通的首选治疗方案。而阿替普酶溶栓在脑卒中患者中得到应用，且效果理想[11]。本研究中，治疗后观察组的PT、APTT均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），FIB、PLT水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这提示脑卒中患者采用阿替普酶溶栓治疗可以显著改善患者凝血因子水平，利于患者恢复。阿替普酶属于第二代溶栓剂，药物纤维蛋白结合域能与血凝块纤维蛋白相互结合，使得纤维蛋白结合的纤溶酶原活性增强，发挥良好的溶栓作用[12]。同时，循环系统内纤溶酶产生量相对较少，能减少全身纤溶酶原的消耗，有助于降低治疗后出血发生率。临床研究表明[13]，给予脑卒中患者阿替普酶溶栓治疗后，患者的神经功能显著改善，部分患者甚至能完全恢复，尤其是在脑卒中患者发病后3 h 内采用上述方式进行治疗。但是，从当前临床研究来看，将阿替普酶的治疗时间窗从3 h 扩大到4.5 h 能为脑卒中患者抢救提供更多的机会。

脑卒中的发生能引起神经损伤，血肿可压迫周围神经，压迫并中断神经组织传导通路，最终导致患者出现一系列神经功能症状，如偏瘫、失语等；同时，脑卒中的发生还能够影响机体血液流变学水平。这是因为，当脑组织发生缺氧缺血时，血脑屏障遭到破坏，机体将释放更多的自由基和炎性因子，继而出现一系列应激反应，机体内环境稳态遭到破坏，表现出电解质及酸碱失衡，以及血糖代谢和调节因子分泌异常[14]。脑卒中患者采用阿替普酶溶栓治疗后，由于阿替普酶可以发挥机体神经功能的保护作用，且与血栓表面纤维蛋白具有较高的亲和力，能促进梗塞的血栓再通，有助于改善患者血液流变学水平。本研究中，治疗后，观察组的血浆比黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血细胞容积均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示阿替普酶可以有效改善脑卒中患者的血液流变学水平。

在安全性方面，以往临床研究表明，对于脑卒中患者而言，由于阿替普酶与血栓表面纤维蛋白的特异性较高，且与纤溶酶具有较高的亲和力，因此能够有效避免患者治疗过程中发生全身纤溶现象，而不会影响凝血系统，安全性较高，且患者一般都可以耐受阿替普酶溶栓。本研究中，两组治疗期间各并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示阿替普酶用于脑卒中患者安全性较高，利于患者康复。但是，对脑卒中患者采用阿替普酶溶栓治疗时，必须注意治疗时间窗，并且治疗期间要加强患者治疗后头颅CT的复查，当患者发生异常情况时，应及时调整用药方案，确保患者治疗安全，促进治疗的科学性[15]。

综上所述，脑卒中患者采用阿替普酶溶栓治疗后其凝血功能及血液流变学水平明显改善，且安全性较高，值得临床推广。