嗜酸性粒细胞增多性皮炎29例临床分析

邵丽芳 田 蓉 赵 广

空军特色医学中心皮肤科，北京 100142

嗜酸性粒细胞增多综合征最早是Hardy 和Anderson 于1968年提出的一组病因不明、血及骨髓嗜酸性粒细胞持续增多、组织中嗜酸性粒细胞浸润为特征的一类疾病[1]，为病谱性疾病。嗜酸性粒细胞增多性皮炎仅有皮肤嗜酸性粒细胞的浸润，而不伴它组织器官受累，预后相对较好，是嗜酸性粒细胞增多综合征的轻型或者该病的良性端。国外报道嗜酸性粒细胞增多综合征发病率约为0.001%[2]。近年来随着对该病发生的分子机制的深入研究，治疗方法有了较大进步。但由于本病发病率低，临床少见，皮疹表现无特异性，易导致漏诊、误诊，甚至延误治疗。本研究就29 例嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者的临床资料进行回顾性分析，分析其临床表现、实验室检查及对治疗的反应，以提高对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月—2019年12月空军特色医学中心皮肤科住院的29 例嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者的临床资料。本研究经过空军特色医学中心医学伦理委员会审核批准。参考文献纳入标准[3]：①嗜酸性粒细胞增多：2 次检查（间隔≥1 个月）外周血嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109/L；②骨髓中嗜酸性粒细胞增多；③具有红斑、丘疹、结节等皮肤损害且皮损组织病理可见嗜酸性粒细胞浸润。排除标准：①药物过敏、支气管哮喘、过敏性鼻炎、肿瘤患者；②粪便中查见寄生虫虫卵者；③骨髓涂片中有异性细胞及寄生虫者；④肺部斑片状阴影抗生素治疗无效者；⑤近半年新发的无明确原因的心肌炎、心包炎、心内膜炎等心脏损害者。对嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者的一般资料、发病诱因、临床表现、血常规、生化、肿瘤标记物、组织病理、骨髓穿刺、基因检查、影像学检查、治疗情况及治疗后不良反应进行回顾性分析。

1.2 数据处理

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用率表示。

2 结果

2.1 一般资料

29 例患者中男22 例，女性例，男女比例为3.1∶1；入院年龄27～87 岁，平均（61.30±14.18）岁，其中60 岁以上17 例（58.62%）；病程1 个月～50年，其中18 例（62.07%）患者病程在1年内，其余11（37.93%）例患者病程在1年以上，最长者50年，病程中位数为1年。

2.2 发病诱因

29 例患者中1 例自觉与熬夜食用辛辣刺激性食物有关，1 例自觉与季节变化有关，其余均无明显诱因。

2.3 临床表现

29 例患者均有剧烈难以缓解的瘙痒，夜间较重，其中11 例（37.93%）严重影响睡眠，4 例（13.79%）患者需要口服失眠类药物改善睡眠。患者皮疹多累及或者泛发全身。原发皮疹主要为红斑、丘疹、结节、斑块，继发性皮疹多为鳞屑、苔藓化、抓痕。少数患者可出现水疱、水肿。患者皮疹特征及人数统计见表1。

表1 HED 患者皮疹特征

图1 全身泛发浸润性鲜红斑

图2 坚实的丘疹、结节，明显血痂

2.4 血常规及生化检查

29 例均行血常规及生化检查。1.5×109/L＜嗜酸性粒细胞计数＜5.0×109/L 定义为中度增高，≥5.0×109/L定义为重度增高。除嗜酸性粒细胞计数增高外，白细胞计数、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱羧酶增高患者比例较高。部分患者丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、β2微球蛋白、血清总蛋白、血清白蛋白等指标可见异常（表2）。

2.5 肿瘤标记物

21 例患者行肿瘤标记物检测，15例为阴性，6 例患者有轻度升高（表2）。其中AFP 升高患者有乙型肝炎病毒感染伴肝硬化病史。

表2 HED 患者血常规及生化检查临床资料

2.6 皮肤组织病理检查、骨髓穿刺及基因检查

所有患者均行组织病理检查，病理表现为真皮浅层及血管周围淋巴细胞浸润，可见较多嗜酸性粒细胞。29 例患者行骨髓穿刺检查示各期嗜酸性粒细胞增多，未见异型嗜酸性粒细胞。其中18 例患者接受FIP1L1/PDFRα 融合基因和Wilms 瘤基因（Wilms tumor gene，WT1）检测均为阴性。

2.7 影像学检查

7 例患者超声心动图示左室舒张功能降低，其中1 例示部分心肌缺血。心电图示T 波改变1 例，ST 改变1 例。胸片示胸腔积液1 例，该患者同时伴有低蛋白血症。双肺间质性改变2 例。腹部超声示肝囊肿3例，胆囊息肉2 例，胆囊结石2 例。

2.8 治疗

所有患者均口服抗组胺类药物联合糖皮质激素软膏作为基础治疗。在此基础上所有患者均给予激素和（或）免疫抑制剂治疗。其中6 例未使用激素。4 例仅口服雷公藤多苷片（远大医药黄石飞云制药有限公司；生产批号：20201201）60 mg/d，出院前虽然症状缓解，皮疹好转，嗜酸性粒细胞计数有所降低，但其中3例均未＜1.5×109/L。其余1 例口服羟氯喹片（上海上药中西制药有限公司；生产批号：200871），1 例口服雷公藤多苷片配合羟氯喹片。23 例患者单用激素或激素配合免疫抑制剂治疗。仅使用激素者11 例，激素用量15～45 mg/d，嗜酸性粒细胞计数用药后2～10 d 降至正常。7～20 d 皮疹消退大于80%。激素配合免疫抑制剂者12 例，其中9 例为雷公藤多苷片，其余3 例分别为沙利度胺（常州制药厂有限公司；生产批号：19102531）、甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司；生产批号：03619 1203）、环孢素（杭州中美华东制药有限公司；生产批号：200354）。激素用量10～50 mg/d，嗜酸性粒细胞计数用药后4～13 d 降至正常，9～30 d 皮疹消退大于80%。

2.9 不良反应

1 例患者使用激素1 周后出现继发性血糖升高。1 例患者使用激素后即出现多汗、精神兴奋，激素减量后症状消失。1 例患者因病程较长，服用激素2年后出现股骨头坏死。

3 讨论

3.1 临床特点

嗜酸性粒细胞增多症是一组异质性疾病，其特征为外周血嗜酸性粒细胞持续性增多，嗜酸性粒细胞增多致器官损伤。嗜酸性粒细胞增多综合征的病例中高达70%的患者具有皮肤受累[4]。嗜酸性粒细胞增多性皮炎是嗜酸性粒细胞增多综合征的良性端，对嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者进行早期诊断和治疗，可以阻断嗜酸性粒细胞介导的器官损伤。本研究对嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者进行回顾性分析以加强对该病的认识。

本组病例中男女比例为3.1∶1，平均发病年龄（61.3±14.18）岁，提示本病多累及中老年男性。这与国内外文献报道一致[5-6]。该病病因不明，本组病例中绝大部分患者发病及病情加重无明显诱因。临床皮疹表现多样，累及范围较广泛，往往具有剧烈难以缓解的瘙痒。虽然皮疹表现多样，但本组病例主要皮疹表现可归纳为两种类型：一种为浸润性或肿胀性红斑；一种为丘疹、结节样损害，常伴苔藓样改变及皮肤干燥脱屑。此外国内外尚报道了荨麻疹样、血管水肿样、扁平苔藓样、溃疡性红斑样皮疹及黏膜溃疡的损害。一般认为荨麻疹样和血管水肿样皮疹预后稍好[4，7-8]。实验室检查中乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱羧酶升高较为突出，并且本组病例中7 例患者超声心动图示左室舒张功能降低。嗜酸性粒细胞增多综合征患者心脏损害最常见，损害多样无特异性[9]，是导致死亡的最主要原因。嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者无临床心脏症状，但此两项升高是否提示心肌损伤已经开始文献并无报道。此外值得关注的是6 例肿瘤标记物阳性患者中3 例神经元特异性烯醇化酶稍高。该酶是神经元细胞中的糖酵解酶，具有特异性。嗜酸性粒细胞增多综合征患者神经系统受累高达56%[10]。神经元特异性烯醇化酶稍高是否与嗜酸性粒细胞增多性皮炎进展至神经系统受损尚无相关报道。需要大样本资料及长期随访监测。

3.2 发病机制

对嗜酸性粒细胞炎症发生的免疫机制深入了解将推动该病的治疗。正常条件下嗜酸细胞的动态平衡被细胞因子网络调控。嗜酸性粒细胞起源于CD3+、CD4+的骨髓造血干细胞。促进嗜酸性粒细胞增多和活化最主要的细胞因子包括：白细胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、粒细胞巨噬细胞刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和白细胞介素-3（interleukin-3，IL-3）。活化的T 淋巴细胞、肥大细胞、基质细胞均可以产生上述细胞因子。嗜酸性粒细胞释放生物活性分子，例如嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、碱性蛋白和其它多种因子造成组织损伤。持续性激活的情况下，嗜酸性粒细胞会引起微环境的变化，通常会导致纤维化，血栓形成或两者并存，从而严重损害器官。持续性嗜酸性粒细胞激活的患者中，组织标本有时因为嗜酸性粒细胞崩解没有大量嗜酸性粒细胞浸润，但可以检测到嗜酸性颗粒沉积，也具有同样意义[1]。生物活性因子和标记物的监测对嗜酸性粒细胞增多性疾病的诊断和治疗选择将提供更精准的信息[11]。

3.3 治疗

目前将HES 分为6 种临床亚型，分别为：①骨髓增殖型（M-嗜酸性粒细胞增多综合征）：该型FIP1L1/PDFRα 融合基因可为阳性，包括慢性嗜酸粒细胞性白血病及具有骨髓嗜酸性细胞增生特征但无单克隆性增生证据的患者。②淋巴细胞型（L-嗜酸性粒细胞增多综合征）：该型为T 淋巴细胞免疫表型异常或者T 淋巴细胞克隆性增殖。③重叠型嗜酸性粒细胞增多综合征：嗜酸性粒细胞损害局限于一个特定器官或者是某些已被定义的综合征，这些疾病具有独特的临床表现和并发症，因此，与其他形式的嗜酸性粒细胞增多综合征相比，通常有不同的治疗方法。④继发性嗜酸性粒细胞增多综合征：基于已知的病因，嗜酸性粒细胞反应性升高，例如药物超敏反应综合征、寄生虫感染、免疫缺陷。⑤家族性嗜酸性粒细胞增多综合征。⑥特发性嗜酸性粒细胞增多综合征：不属于以上任意类型[8]。既往认为除了FIP1L1/PDFRα 融合基因阳性者治疗首选甲磺酸伊马替尼外，其它所有类型都可将糖皮质激素作为一线治疗。Khoury 等[12]认为糖皮质激素是否有效跟嗜酸性粒细胞增多综合征亚型诊断密切相关。即使FIP1L1/PDFRα 阴性的M-嗜酸性粒细胞增多综合征患者对糖皮质激素反应仍较差。超过三分之二的L-嗜酸性粒细胞增多综合征受试者需要中到高剂量的糖皮质激素来控制疾病。对于L-嗜酸性粒细胞增多综合征患者可以配合嗜酸性粒细胞增多综合征管理的二线药物包括酪氨酸激酶抑制剂羟基脲、干扰素α、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢素等[13]。嗜酸性粒细胞增多性皮炎一般归为淋巴细胞型和特发性，限于条件本研究未能做淋巴细胞表型分析。本研究病例治疗中23 例使用了小剂量激素（大部分为30 mg/d）配合或不配合免疫抑制剂（以雷公藤多苷为主）取得了较好的临床效果。但该病激素一般需持续用药，减停过程中容易反复。激素及免疫抑制剂的副作用较多，目前生物制剂在嗜酸性粒细胞增多性疾病中得到了广泛关注。已报道的生物制剂包括针对IL-5、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）、CD52、Siglec-8的抗体[14-16]。其中抗IL-5 单克隆抗体（如美泊利单抗、瑞利珠单抗）临床数据较多。大量的临床试验发现该抗体具有起效迅速、副作用小及对激素抵抗的患者仍有效等优点[17-19]。此外，治疗帕金森氏病的多巴胺激动剂普拉克索可引起持续性嗜酸细胞减少，该药引起嗜酸性粒细胞减少的确切机制尚不清楚，目前仍在研究中[20-21]。

综上所述，嗜酸性粒细胞增多性皮炎临床发病率低，对嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者进行回顾性分析提示对难以缓解的瘙痒性皮疹，需尽早完善相关检查，早诊断，早治疗，避免嗜酸性粒细胞增多性皮炎进一步向恶性端发展。对于嗜酸性粒细胞增多性皮炎的治疗，目前临床中激素仍是一线治疗方案。