雾化吸入重组人干扰素α1b治疗手足口病的临床研究

葛兆军，汪奇运

（绩溪县人民医院 儿科，安徽 宣城 245300）

0 引言

手足口病（Hand foot and mouth disease，HFMD）是多发于幼儿中的一种常见传染病，自2008年以来常有大规模暴发，已成为我国严重的公共卫生问题，日益威胁广大儿童的身体健康。肠道病毒71型（EV-A71）和柯萨奇病毒（CV-A16、CV-A6）是儿童手足口病的常见病因[1]。本文回顾性分析94例手足口病患儿的临床资料，研究雾化吸入重组人干扰素α1b治疗手足口病的临床效果。

1 资料与方法

采集患儿病史，收集患儿的临床数据资料，所有患儿家属均签署治疗知情同意书。

1.1 一般资料。本研究共收集94例手足口病患儿，均为2018年1月1日至2020年12月31日我院儿科住院患儿，分为干扰素治疗组44例及对照组50例，治疗组中，男22例，女22例，年龄在4～10岁，平均（5.5±3.2）岁。对照组中，男28例，女22例，年龄在4～11岁，平均（6.5±2.8）岁。两组患儿资料经过统计学分析比较无显著性差异（P＞0.05）。

1.2 诊断标准。按照手足口病诊疗指南（2018 年版），依据流行病学及临床表现及病原学检查诊断[2]。研究对象纳入标准：年龄在0.5至7岁之间；据手足口病诊疗指南（2018版），对象患儿具有以下一种临床表现：①发热（腋温≥ 38.5℃）；②神经系统并发症，包括精神疲劳，易怒，头痛，呕吐，抽搐，四肢无力；③休息条件下呼吸频率≥30次/分，心率≥140次/分；PCR检测粪便及咽试子样本相关肠道病毒阳性。病例分组：①干扰素组：重组人干扰素α1b雾化吸入2～4 ug/（kg.次），2次/d，疗程3～7 d。②对照组：利巴韦林静脉注射10 mg/（kg.次），1次/d，疗程7～10 d。

1.3 治疗方法。一般治疗：注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食；做好口腔和皮肤护理。积极控制高热，必要时吸氧、止惊；注意营养支持，维持水、电解质平衡。有脑脊髓炎和持续高热等表现者，可选用甲基泼尼松龙1～2 mg/（kg·d），或氢化可的松3～5 mg/（kg·d），一般疗程3～5 d；丙种球蛋白1.0 g/（kg·d），连用2 d；继发细菌感染者给予抗生素治疗。

1.3.1 干扰素治疗组：在以上常规治疗基础上加用重组人干扰素α1b（（RhIFN -α1b）（深圳科兴生物技术有限公司，中国深圳）。每小瓶20μg rHuIFN～α1b冻干粉，溶于1 mL生理盐水中雾化吸入。

1.3.2 对照组：在以上常规治疗基础上加用利巴韦林静脉注射治疗。

1.3.3 观察指标：从治疗后0到5天对患儿进行观察，调查人员将数据记录在病例报告表（CRF）中，包括以下各项：体温，皮疹，口腔溃疡，心率，呼吸频率和神经系统体征/症状（烦躁，头痛，呕吐，肌肉痉挛，四肢无力，颈部僵硬）等。在治疗期间，通过临床检查和实验室调查评估安全性，并通过询问手足口病受试者的父母，记录不良事件。根据不良事件与rHuIFN～α1b之间的相关程度对不良事件进行分级。

1.4 疗效判断标准[3]。①显效：48 h内发热症状消失，其他临床症状明显好转。②有效：72 h内发热症状消失，其他临床症状呈好转趋势。③无效：治疗72 h后，仍存在发热等症状，部分患儿病情继续进展。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%

1.5 统计学分析。采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，若服从正态分布，组间比较采用两独立样本t检验，若不服从正态分布，组间比较采用两独立样本秩和检验。计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患儿疗效及具体症状恢复时间比较。两组患儿总体有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；在两组患者体温恢复正常时间及皮疹消退时间两组患儿比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而在两组患儿口腔溃疡消退时间及食欲恢复时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1、表2。

表1 两组患儿疗效对比[n(%)]

表2 两组患儿具体症状恢复时间比较（±s）

表2 两组患儿具体症状恢复时间比较（±s）

食欲恢复时间干扰素组 44 44.82±18.92 85.88±18.25 77.18±17.92 60.55±20.28对照组 50 61.32±25.88 95.28±17.85 81.82±20.00 65.17±14.33 Z - 2.943 3.189 0.785 1.824 P - ＜0.05 ＜0.05 0.432 0.068分组 例数 体温恢复正常时间皮疹消退时间口腔溃疡消退时间

2.2 两组患儿不良反应比较。治疗5 d后观察组患儿统计不良反应，2组患者不良反应经对症处理后均能耐受，发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 两组患儿不良反应比较[n(%)]

3 讨论

手足口病（HFMD）是多发于幼儿（尤其是5岁以下的幼儿）中的一种常见传染病，因此，我们进行了一项重组人干扰素α1b雾化治疗手足口病患儿的临床疗效及安全性的回顾性研究。干扰素（IFN）是属于细胞因子超家族的天然糖蛋白，是对病毒，寄生虫和肿瘤细胞等外来因子的反应而产生的。它们是免疫应答的重要调节剂，特别是在抑制宿主细胞中内病毒复制，激活天然杀伤细胞和巨噬细胞，增加抗原呈递到淋巴细胞，促进抗病毒蛋白的形成，从而抑制病毒的组装和释放，阻断病毒对细胞的感染过程，限制病毒的扩散及繁殖。另外有研究表明，重组人IFN～α1b联合支持疗法和对症疗法可大大降低病毒载量，显著加快发热清除，促进口腔溃疡的愈合；而且在干扰素治疗过程中未观察到严重不良事件。

干扰素当用于全身治疗时，主要通过肌内注射或者皮下注射给药。最常见的不良反应是类似流感的症状，尤其是体温升高，这可与手足口病本身引起的发热相混淆，干扰临床判断。在手足口病发生过程中，肠道病毒主要在扁桃体、咽部和肠道的淋巴结大量复制后释放入血液，可进一步播散到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏、胰脏、肾上腺等部位，有鉴于此，应用雾化吸入干扰素治疗手足口病患儿，一方面增强抗病毒作用，提高疗效，另一方面减轻患儿干扰素所致的毒副作用。徐艳利等进行了应用IFNα2b喷雾剂治疗轻症手足口病大样本多中心研究，共入组完成313例轻症手足口病患儿，结果显示IFN-α2b喷雾剂组在退热、皮疹消退和食欲改善等方面疗效显著，总有效率达74.15%[4]。我们研究的数据同样表明，应用雾化吸入重组人干扰素α1b治疗手足口病可以显著提高疗效，在体温恢复正常时间及皮疹消退时间较对照组（利巴韦林）有明显优势；虽然没有统计学意义（这可能和病例数较少有关），在口腔溃疡消退时间及食欲恢复时间也优于对照组；不良反应轻微，发生率低，是安全有效便捷的治疗方案[5]。这为重组人干扰素α1b临床治疗手足口病提高了临床数据支持。当然，本研究也存在单中心研究、样本数偏少、缺乏治疗期间病毒载量变化的数据（受限于本中心条件）、观察随访时间较短等不利因素。此外，我们仅调查了住院患儿，这些结果可能不适用于门诊及家庭治疗的患儿。因此，有必要开展多中心前瞻性大样本临床试验来进一步验证本文结果的合理性。