四联抗结核药物不良反应研究

赵 波，高亚敏

（喀什地区第一人民医院药学部 新疆 喀什 844000）

随着结核病耐药问题日趋严重，抗结核药物的应用也日趋增多，随着药物的应用和方案组合药物的增多，其不良反应也随之增多[1]，努尔古丽·玉苏甫[2]在2012年的研究提示：农村结核疫情较城镇显著升高，活动性肺结核患病率为36%，是结核病防治工作的重点地区，但本地区抗结核药物不良反应（ADR）研究较少。本研究开展本地区住院结核患者不良反应回顾性研究，为提高本地区患者用药依从性、降低不良反应发生率或减轻不良反应严重程度提供参考，寻找临床药师在抗结核药物ADR研究中的重点。

1.资料与方法

1.1 一般资料

抽取喀什地区第一人民医院2018年7月—2020年8月收治的233例使用四联抗结核治疗的成年结核患者（年龄≥18岁），男性136例，女性97例，年龄18～75岁，平均年龄（35.5±23.5）岁。其中椎体结核60例，肺结核52例，结核性脑膜炎38例，结核性胸膜炎28例，关节结核25例，结核性腹膜炎23例，结核性心包炎6例，肠结核1例。严重药品不良反应1例。根据临床表现和实验室检查，收集汇总使用抗结核药物治疗中出现的ADR，开展回顾性分析。

1.2 方法

对233例患者的基本情况、不良反应进行统计和回顾性分析。所有患者均使用四联抗结核药物：异烟肼0.3 g，口服，1次/d；利福平0.45 g或0.60 g，静滴或口服，1次/d；乙胺丁醇片0.75 g口服，1次/d；吡嗪酰胺片0.5 g口服，3次/d。监测用药2个月内的不良反应。

1.3 统计学方法

使用SPSS 20.0统计分析软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率[n（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 不良反应发生率

本研究不良反应男女分布没有显著差异（P＞0.05），单项指标高，尿素升高发生率最高，其次为肝损伤。胃肠道反应和皮疹的发生率较少，见表1。

表1 233例结核患者ADR情况

2.2 老年患者与非老年患者比较

不同年龄不良反应发生率的比较，老年患者（年龄≥70岁）不良反应发生率52.63%，约为非老年患者发生率的2倍，显著高于非老年患者，差异有统计学意义（P＜0.05），提示在结核治疗中，应重点关注老年结核患者不良反应，见表2。

表2 结核患者不同年龄段不良反应发生率比较

3.讨论

本结果中，233例使用四联抗结核治疗的患者，不良反应发生率27.47%，其中男性患者不良反应发生率（29.41%）稍高于女性（24.74%）。不良反应以尿酸升高（13.30%）和肝损伤（12.12%）多见。本研究ADR发生率27.47%，与卢琼等[3]人的研究ADR26.74%（73/273）相近[3]。本研究发现尿酸升高发生率13.30%，可能与使用吡嗪酰胺有关，机制可能为代谢产物吡嗪酸抑制尿酸经过肾脏排泄。而谢莉等研究发现由吡嗪酰胺引起的血尿酸升高发生率58.0%[4]，显著高于本研究，与尿酸升高不被医师重视有关。无症状高尿酸血症停药后可逐渐恢复，一般无需治疗，但须监测尿酸并进行饮食干预。高尿酸血症可使用碳酸氢钠片、非布司他和别嘌呤醇等对降低血尿酸水平有较好效果，吡嗪酰胺减量或停用[5]，一旦发现严重肾功能损害需立即停药并对症处理。本研究发现1例严重高尿酸血症，49岁男性结核患者使用四联抗结核治疗2月后，出现关节肿痛，复查血尿酸1 014.0 μmol/L,停用吡嗪酰胺10 d后，复查血尿酸632.0 μmol/L。利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合抗结核，联合用药较多、疗程较长，易发生不良反应。利福平、异烟肼、吡嗪酰胺均可引起肝损伤，联合用药有不良反应叠加作用，用药期间用注重ADR监护。肝损伤可保肝治疗，如果肝损伤严重时，可选择“非肝毒性”药物乙胺丁醇、链霉素、氟喹诺酮类药物组成替代方案[6]，或及时停用肝损伤药物。

世界结核发病年龄高峰逐渐向老年推移。本研究纳入的老年患者年龄≥70岁，表2提示：老年患者ADR发生率显著高于年龄＜70岁组（52.63% &.25.23%，P＜0.0001）。周林利[7]对老年肺结核应用结核病药物研究结果：老年组的ADR发生率为60.87%，显著高于青壮年组的32.65%，与本文结果相似；我国抗结核治疗患者中药物性肝损伤发生率为9.5%，其中老年患者肝损伤发生率为20.8%[8]。老年患者不良反应发生率显著高于青壮年组，可能与老年患者营养不良、肝肾功能减退及总体细胞色素P活性下降有关。老年结核患者常合并高血压、糖尿病等基础疾病，服用多种药物，易发生药物相互作用而影响疗效。高龄是抗结核药物不良反应的重要危险因素之一，应重点监护高龄患者ADR。

本研究发现1例严重肝损伤，70岁男性患者，诊断腰5骶1椎体结核并椎旁脓肿，住院期间先后行“腰椎结核后路减压固定术”“腰椎结核术后清创术”，使用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗结核，使用氟比洛芬酯50 mg qd静脉滴注9 d，塞来昔布0.2 g qd po 4 d，联合上述药物第19 d，患者丙氨酸氨基转移酶467.9 U/L，天冬氨酸氨基转移酶840.0 U/L，总胆红素114.5 μmol/L，出现严重肝损伤，立即停用抗结核药物，停用非甾体抗炎药，给予保肝治疗，8 d后复查丙氨酸氨基转移酶50.4 U/L，天冬氨酸氨基转移酶71.2 U/L，总胆红素25.4 μmol/L，肝损伤改善。联合利福平、异烟肼、吡嗪酰胺有肝损伤，联合非甾体抗炎药氟比洛芬酯、塞来昔布可能引起肝损伤的叠加。贾王平等[9]对79家药物性肝损伤的研究结果提示：发生药物性肝损伤前3位的是抗生素、抗结核药物、非甾体抗炎药。需要抗结核治疗结合外科手术的患者止痛治疗时，建议尽量避免使用非甾体抗炎药，可选用其他类型止痛药比如曲马多。

综上所述，临床药师应根据地域特点、结核患者流行病学特点，重点监护高龄ADR，开展高龄患者及抗结核药物与其他药物相互作用方面的ADR研究，减少或避免发生严重ADR。应重视结核患者健康管理和用药教育[10]。药师应详细向患者及家属讲解结核病的发生发展及治疗相关知识，讲解药物不良反应，增加患者的治疗信心、依从性及识别不良反应的能力。本研究样本量偏少，以后将开展大样本量的抗结核药物不良反应观察。