愈肠止痢方对活动期溃疡性结肠炎患者疾病活动度及肠黏膜屏障功能的影响

蔡兴炎，李枝锦，林力森，冯永锋，黄 律

(1. 海口市中医医院，海南 海口 570216；2. 海南省中医院，海南 海口 570000)

溃疡性结肠炎是一类病因尚未明确的发生于直肠和结肠部位的慢性非特异性炎性病变，病变范围主要局限于大肠黏膜及其下层，也可延伸至全直肠及末端回肠。本病在临床上主要表现为黏液脓血便、腹泻、腹痛等，1/4以上的患者还会出现皮肤损害、周围关节炎、肝功能异常等肠外症状，甚至会演变成肠穿孔、肠出血、肠癌等严重疾病。既往临床治疗溃疡性结肠炎的目标主要是诱导症状缓解并维持治疗，近些年来逐渐转变为促进肠黏膜愈合，降低手术率，减少恶变风险，积极预防并发症，提高患者生活质量[1]。当前西医治疗溃疡性结肠炎以氨基水杨酸制剂为主，若病情控制不佳则联合糖皮质激素或免疫抑制剂，虽能缓解临床症状，但需长期服用以维持治疗，大大加重了肝肾负担，且停药后病情极易复发。中医药治疗溃疡性结肠炎具有独特的优势，基础研究证实，中药复方、中药成分或单味中药具有抗自由基损伤、调节肠道免疫力、抗炎、抑制血液高凝状态以及保护肠黏膜屏障功能等作用[2]。鉴于溃疡性结肠炎病因复杂、病程绵长、临床易复发及治疗难度大等特点，采用中西医结合治疗在提高临床疗效、维持长期缓解、减轻毒副作用及降低复发率等方面能够取得更显著的效果。本研究以中医辨证治疗思想为指导，观察了自拟愈肠止痢方联合常规西药治疗溃疡性结肠炎的临床疗效，并尝试探讨可能的作用机制，为临床后续研究提供依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018 年·北京)》[3]中溃疡性结肠炎规定：①临床主要表现为持续发作的黏液脓血便、腹泻、腹痛、里急后重，病程在4～6周以上，可出现不同程度的肠外症状；②结肠镜检查可见病变由直肠开始，呈现弥漫性和连续性的分布；③若有存疑，可进一步结合病理组织学检查。中医诊断符合《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见(2017 年)》[4]，辨证为大肠湿热证：主症为黏液脓血便，持续发作的腹泻伴腹痛，里急后重；次症为口苦，口干，身热不扬，肛门灼热，小便赤短；舌质红，苔黄腻，脉滑数。

1.2纳入标准 符合上述溃疡性结肠炎西医诊断标准和“大肠湿热证”中医辨证标准，年龄18～70周岁，溃疡性结肠炎处于活动期，病情分级为轻度和中度，Sutherland疾病活动指数(DAI)评分3～10分，患者均签署知情同意书。

1.3排除标准 溃疡性结肠炎活动期病情分级为重度患者，急性爆发型溃疡性结肠炎及溃疡性结肠炎处于缓解期患者，合并感染性肠道疾病者，合并肠道局部狭窄、肠梗阻、肠穿孔、肠癌等肠道疾病者，合并心脑肺功能异常、肝肾功能障碍、凝血系统疾患及造血系统疾病患者，对本研究用药存在变态反应者，妊娠期妇女、哺乳期妇女及精神病患者。

1.4一般资料 选择2019年6月—2020年5月海口市中医院及海南省中医院收治的活动期溃疡性结肠炎患者82例，随机将入选患者分为2组：观察组41例，男26例，女15例；年龄19～68(40.2±6.3)岁；病程(3.3±0.6)年(8个月～7年)；病情分级：轻度18例，中度23例；病灶：左半结肠26例，直肠9例，全结肠6例。对照组41例，男28例，女13例；年龄21～67(40.5±6.1)岁；病程(3.2±0.5)年(6个月～7年)；病情分级：轻度17例，中度24例；病灶：左半结肠27例，直肠10例，全结肠4例。2组患者上述一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究通过了医院伦理委员会的审核。

1.5治疗方法 2组入院后均积极纠正水电解质紊乱和酸碱失衡，戒烟戒酒，禁止食用辛辣刺激食品，改善营养状态。对照组给予美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148，规格：0.25 g)治疗，每次口服1.0 g，每日4次。观察组在美沙拉嗪治疗同时，给予自拟愈肠止痢方治疗，药物组成：白术、赤石脂各20 g，白头翁、黄芩、马齿苋、椿根皮各15 g，黄柏、黄连各10 g。每日1剂，每剂水煎400 mL，分早晚两次温服，根据每次随访病情变化适当加减用药。2组治疗时间均为4周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]制定的中医症状积分标准对患者治疗前后脓血便、腹泻腹痛等症状进行量化评分，按照症状由轻至重分别记0～3分，以0分为无症状，1分为轻度症状，2分为中度症状，3分为重度症状。

1.6.2DAI评分 根据《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识》[6]制定的DAI评分标准对患者腹泻、便血、黏膜表现及医师评估病情等疾病进展状况进行评估，以正常或无症状记0 分，轻度症状记1分，中度症状记2分，重度症状记3分。

1.6.3肠镜病理评估 采用Baron 评分评估患者治疗前后肠镜检查结果，以肠黏膜血管纹理清晰、未出现接触性出血或自发性出血记0分，以肠黏膜存在病理性损伤但未见出血点记1分，以肠黏膜伴有自发性出血和重度接触性出血记2分，以肠道黏膜存在明显溃疡和自发性出血记3分。

1.6.4黏膜愈合状况 采用Geboes指数对患者黏膜愈合状况进行评估，以上皮结构无明显变化记0分，上皮结构出现慢性炎性细胞浸润记1分，上皮结构的中性或和嗜酸性细胞出现明显增多记2分，上皮层结构中性粒细胞增多，发生隐窝受累记3分，上皮层结构出现粒细胞浸润，隐窝出现明显减少或破坏记4分，上皮结构出现糜烂或溃疡记5分。

1.6.5肠黏膜屏障功能指标 采集患者治疗前后空腹外周静脉血5 mL，经离心等相关处理后分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清二胺氧化酶水平，使用分光光度计检测血清D-乳酸水平，使用恒温酶标仪检测血清细菌内毒素水平，以上检测均由专业医师按照操作说明书严格进行。

1.6.6临床疗效 参照文献[7]制定疗效标准，以患者治疗后临床症状完全消除，肠镜复查显示黏膜病变大部分消失，主要症状和肠黏膜病变活动指数总分值减少95%以上为完全缓解；以患者治疗后临床主要症状显著改善，肠镜复查显示黏膜病变显著改善，主要症状和肠黏膜病变活动指数总分值减少70%～95%为显效；以患者治疗后临床主要症状和肠镜复查显示黏膜病变有改善，主要症状及肠黏膜病变活动指数总分减少30%～70%为有效；以患者治疗后临床症状、内镜复检均无改善，甚至出现加重，主要症状和肠黏膜病变活动指数总分值减少不足30%为无效。完全缓解+ 显效+ 有效=总有效。

1.6.7药物安全性 观察患者治疗前后三大常规(血、尿、便常规)、肝功能、肾功能、血压、心电图的变化情况，并记录用药期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分和DAI评分比较与治疗前比较，治疗后2组中医症状积分和DAI评分均明显降低(P均<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组中医症状积分和DAI评分降低更为明显(P均<0.05)。见表1。

表1 2组溃疡性结肠炎患者治疗前后中医症状积分和DAI评分比较 分)

2.22组治疗前后肠镜病理和黏膜愈合状况比较与治疗前比较，治疗后2组Banon评分和Geboes 指数评分均明显降低(P均<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组Banon评分和Geboes 指数评分降低更为明显(P均<0.05)。见表2。

表2 2组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠镜病理和黏膜愈合状况比较分)

2.32组患者肠屏障功能指标比较 与治疗前比较， 2 组治疗后二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素水平均明显降低(P均<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素水平降低更为明显(P均<0.05)。见表3。

表3 2组溃疡性结肠炎患者治疗前后肠黏膜屏蔽功能指标比较

2.42组治疗后临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组溃疡性结肠炎患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.52组药物治疗安全性比较 2组治疗前后三大常规(血、尿、便常规)、肝功能、肾功能、血压、心电图均无异常变化，用药期间也未出现严重不良反应事件。

3 讨 论

溃疡性结肠炎病因十分复杂，现代医学研究认为其是在遗传、免疫、心理、环境等多种因素的共同作用影响下，导致免疫系统功能和神经内分泌系统功能失调，进而损伤肠黏膜屏障功能，引起肠黏膜溃疡而发病[8]。正常生理状态下，肠黏膜屏障能够有效防御外界致病菌侵犯肠道，但当肠黏膜屏障受损后，外界致病物质和肠道内菌群透过肠黏膜移至肠黏膜上皮组织中，引起肠道炎症损伤，形成局部溃疡，可见肠黏膜屏障损伤是导致溃疡性结肠炎发生的重要病理机制。D-乳酸是肠道细菌的代谢物，肠屏障功能完好无损时，D-乳酸与肠道细菌内毒素无法进入血液中，但当肠黏膜受损后，肠道通透性增高，肠道内D-乳酸和细菌内毒素大量释放入血，导致血液中二者水平显著升高。二胺氧化酶是一种细胞内酶，主要存在于小肠黏膜及肠道纤毛上皮细胞中，在肠黏膜屏障的保护作用下，血液中二胺氧化酶水平较低，但当肠黏膜受到损伤后，血液中二胺氧化酶表达水平会出现明显升高[9]。刘海等[10]研究表明，血液中D-乳酸、二胺氧化酶及细菌内毒素水平变化与肠黏膜病理改变有着密切的联系，检测这三项指标有助于判断肠黏膜屏障功能受损情况。

美沙拉嗪是目前西医治疗溃疡性结肠炎的一线药物，其能够有效缓解黏液脓血便、腹泻、腹痛等局部症状，同时该药物具有一定的抗炎活性，能够抑制炎性物质对肠黏膜的侵害，促进肠黏膜屏障功能恢复，但美沙拉嗪需长期服用以维持长期缓解，易损伤患者肝肾功能。

溃疡性结肠炎表现出的黏液脓血便、腹痛、反复腹泻等症状可归属中医“休息痢”“久痢”“肠癖”范畴。其主要病因是感受外邪(主要指湿热之邪)，导致脏腑气血阴阳失和，湿热壅滞肠道，与气血搏结，导致肠道脂膜受损，血败肉腐化为脓血，内溃成疡，形成溃疡性结肠炎。本病属肠道病变，与胃脾关系密切，脾虚为本，湿热为标，本虚与标实缠绵反复，导致疾病难愈。本研究笔者根据溃疡性结肠炎的病机特点，以健脾燥湿、清热解毒为主要原则，并结合本病活动期脓血便的特点辅以生肌止血，自拟愈肠止痢汤。方中白头翁为君药，其性味寒、苦，能有效清除壅滞于肠道内的湿热之毒。黄柏、黄芩、黄连、马齿苋、椿根皮用作臣药，黄柏、黄芩、黄连均属苦寒之药，苦可燥湿，寒可清热，三药合用，能显著增强清热燥湿、解毒泻火之功。其中黄连、黄柏与君药白头翁是白头翁汤的重要组成，该方剂是中医清热剂的代表，有解毒清热、凉血止痢之效。椿根皮清热燥湿、止血止泻；马齿苋解毒清热、止血凉血，是中医治痢疾的要药。白术、赤石脂用作佐使，白术健脾益气、利水燥湿；赤石脂涩肠固脱、生肌敛疮，常用于大便带血、久痢久泻之病证。全方共奏健脾燥湿、清热解毒、生肌止血之功，标本兼顾，攻补并用，能够抑制病情发展，促进疾病向愈。现代药理学研究表明，白头翁中三萜皂苷成分对肠道中的病毒和大肠杆菌具有明显的抑制作用，另外白头翁还具有抗炎、镇痛、调节免疫力等作用[11]；黄连中小檗碱成分能有效抑制多种急性和慢性炎症反应，对病毒性肠炎患者发热、腹痛、呕吐、腹泻等多种症状具有缓解作用，另外黄连还具有广泛的抑菌活性[12]；黄芩具有良好的抗炎、抑菌、抗病毒、解热、止血、抗寄生虫及双向调节机体免疫力等活性[13]；椿根皮能够通过解热、抑菌、抗炎、抗病毒等机制对结肠炎发挥治疗作用[14]；马齿苋对大肠杆菌和痢疾杆菌具有良好的抑制作用，其还有显著的抗炎和免疫调节作用，能够提高肠道免疫功能，减轻炎症反应[15]。

本研究结果显示，治疗后观察组患者中医症状积分、DAI评分、Banon评分、Geboes 指数评分及血清二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素水平改善程度均明显优于对照组，且治疗总有效率明显高于对照组，2组均未见明显不良反应。提示自拟愈肠止痢汤联合美沙拉嗪治疗轻中度活动期溃疡性结肠炎疗效确切，能够促进肠黏膜愈合，有助于延缓疾病进展，治疗机制可能与保护肠黏膜屏障功能有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。