丁苯酞注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效及对IGF-1、CRP、BNP水平的影响

马红彦，刘翠青，李桂德，冯社军，史 欣，张保丰，王 薇，王冰冰

(1. 河北省第八人民医院，河北 石家庄 050000；2. 邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001；3. 邯郸市第一医院，河北 邯郸 056002；4. 邯郸明仁医院，河北 邯郸 056000；5. 临城县人民医院，河北 临城 054300)

急性脑梗死具有起病急、致残率高和病死率高等特点，预后较差，通常会遗留诸如肢体无力、言语功能障碍、中枢神经系统异常等不同程度后遗症，严重影响患者生活质量与生命健康[1-2]。 丁苯酞注射液是治疗急性脑梗死的常用药物，但该药物单一使用疗效较差[3]。阿替普酶是一种新型血栓溶解药，其用于急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中有较高再通率[4]。基于此，本研究进一步观察了丁苯酞注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效，并探讨了其可能作用靶点，以明确二者联用的价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中急性脑梗死诊断标准且经MRI及CT检查并确诊；②年龄46～70岁；③患者生命体征平稳，意识清楚，能明确表述自身感受；④对本次研究药物均无显著禁忌；⑤患者家属签署知情同意书。

1.2排除标准 ①患有严重糖尿病及严重心、肝、肾功能不全者；②严重性血液系统疾病、有活动性出血者；③近1个月内服用抗凝、免疫抑制剂者，近半年内发生过脑出血者；④2周内做过动脉穿刺，1个月内有泌尿系统或胃肠道出血病史或接受较大外科手术者，3个月内有心肌梗死、脑外伤、脑卒中病史者；⑤孕妇、妊娠期或哺乳期妇女；⑥短暂性脑缺血发作迅速好转或单次发作的症状轻微脑卒中者。

1.3一般资料 按照上述标准纳入2019年2月—2020年2月河北省第八人民医院和邯郸市中心医院收治的120例急性脑梗死患者。采取随机数字表法将患者随机分为2组，每组60例。对照组男33例，女27例；年龄53～70(57.4±2.6)岁；病程0.5～4.5(2.84±0.35) h；脑梗死部位：前循环16例，后循环25例，皮层动脉11例，穿支动脉8例。观察组男32例，女28例；年龄54～70(56.9±2.8)岁；病程0.5～4.5(2.75±0.40)h；脑梗死部位：前循环15例，后循环26例，皮层动脉10例，穿支动脉9例。2组患者基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经河北省第八人民医院医学伦理委员会审核通过(2021022)。

1.4治疗方法 对照组给予脑梗死常规对症处理及阿替普酶(德国勃林格英格尔海姆公司，批准文号S20110051)静脉溶栓，注射剂量为0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，第1次以总剂量的10%静脉注射，然后在1 h内持续泵送剩余剂量。观察组在对照组治疗基础上给予丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)静滴，每次静滴时间大于50 min，每次100 mL，2次/d，连用2周。

1.5观察指标

1.5.1神经功能 分别于治疗前后采用NIHSS量表进行神经功能情况判定，评分越高，表明患者神经功能缺损越严重。

1.5.2日常生活活动能力 分别于治疗前后采用Barthel指数量表(BI)评分进行日常生活活动能力判定，评分越高表明患者日常生活依赖程度越低[6]。

1.5.3改良RANKIN量表(mRS)评分 总分0～5分，分值降低提示患者的临床症状好转[7]。

1.5.4血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、C反应蛋白(CRP)、脑钠肽(BNP)水平 分别于治疗前后采用放射免疫法测定 IGF-1水平，采用酶联免疫吸附法检测患者血清CRP、BNP水平。

1.5.5临床疗效 根据神经功能、临床症状改善情况评定临床疗效。显效:患者临床症状改善明显，NIHSS评分下降≥85%；有效：临床症状有所改善，NIHSS评分减少≥45%且<85%；无效：临床症状无好转甚至有加重现象，NIHSS评分未下降。

1.5.6安全性 统计2组患者在治疗期间是否发生过包含腹部不适、恶心呕吐、皮肤瘀斑、颅内出血等不良事件。

2 结 果

2.12组患者治疗前后NIHSS评分、BI评分、mRS评分比较 治疗后2组患者NIHSS、mRS评分均较治疗前显著下降(P均<0.05)，BI评分较治疗前显著升高(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组急性脑梗死患者治疗前后NIHSS评分、BI评分、mRS评分比较分)

2.22组患者治疗前后血清IGF-1、CRP、BNP水平比较 治疗后2组患者血清IGF-1水平较治疗前显著升高(P均<0.05)，BNP、CRP水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组急性脑梗死患者治疗前后血清IGF-1、CRP、BNP水平比较

2.32组患者临床疗效比较 观察组治疗总有效率为93.3%(56/60)，对照组总有效率为78.3%(47/60)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组急性脑梗死患者治疗2周后临床疗效比较

2.42组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，2组患者均未出现颅内出血等药物治疗相关不良反应。

3 讨 论

急性脑梗死主要是由于脑供血动脉出现粥样硬化或血栓，导致动脉狭窄或闭塞，脑组织因缺氧坏死所致；也可能是异常物体沿血液循环系统进入颈动脉或大脑动脉，导致动脉血流突然下降，相应脑组织供血不足，进而出现脑组织坏死[8]。溶栓治疗是该病的主要有效方法，目前国内外临床主要采用静脉溶栓方法治疗，常用溶栓药物主要有尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等。阿替普酶具有半衰期长、特异性高、安全性高等优点，可通过阻断血管内血小板聚集，降低侧支循环阻力，改善血管微循环，恢复脑组织血液灌注，减轻缺血损伤[9-10]，但单独使用阿替普酶治疗对神经功能的保护作用有限，且有出血风险，故多联合其他药物治疗。

丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，临床上用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善；相较于其他心脑血管类药物，丁苯酞分子量较小故易通过血脑屏障，可直接作用于缺血部位，进而快速发挥药物作用；其具体药效机制可能与降低花生四烯酸(AA)含量、增加脑血管内皮中NO和PGI2水平、抑制NMDA释放，降低细胞内Ca2+浓度，抑制自由基和增加抗氧化酶活性有关[11-13]。

NIHSS量表是一种用于评估神经功能障碍的临床量表，它具有简单、可靠、精度高、通用性好、灵敏度低等特点。该量表由11项评估项目构成，评分范围为0～42分，分数越高表示神经受损越严重。NIHSS量表在病情合理评估、个体化治疗、预测预后及正确的健康教育等方面有着重要的意义。ADL量表Barthel(BI)指数评分是临床上用来评估患者日常生活活动能力的量表，可用于患者治疗前后的功能恢复评价，依据患者日常实际表现，不以患者可能具有的能力判断，评分越高表明患者日常生活依赖程度越低。mRS量表是用来衡量患者脑卒中后的功能恢复的结果，具有较好的可靠性和真实性[7]。本研究结果显示，治疗后观察组患者NIHSS评分、mRS评分均低于对照组，BI评分及治疗总有效率高于对照组；治疗过程中2组患者均未出现明显不良反应。表明丁苯酞注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者效果好，能明显改善患者的神经功能，提高患者的生活质量。

BNP具有利钠、利尿、抑制脑血管平滑肌生长、扩张血管的作用，广泛参与脑血管的病理生理过程[14]。临床研究表明，脑梗死患者血清BNP水平显著升高，而经过相应治疗后其水平显著降低，因此BNP常作为急性脑梗死的诊断、病情进展和预后判断的评价指标[15]。CRP作为炎症反应的时相反应蛋白，其水平升高是急性脑梗死的独立危险因素，临床研究表明脑组织局部缺血2 h即产生病理性改变，导致炎性细胞因子的释放，从而诱导CRP的产生[16]。IGF-1是一种具有较强生物活性的生长因子，可保护缺血的脑细胞，并参与平滑肌的增殖迁移、炎症反应、新生血管再生；此外IGF-1与相应受体结合后，还可参与神经元再生，调节神经功能[17]。临床研究表明急性脑梗死患者血清IGF-1水平显著降低，而给予重组IGF-1治疗后可显著保护受损神经元[18]。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清BNP、CRP水平低于对照组，血清IGF-1水平高于对照组。表明丁苯酞注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者可减轻炎症反应，保护脑细胞。

综上所述， 阿替普酶静脉溶栓治疗基础上联合应用丁苯酞注射液可明显减轻急性脑梗死患者缺血诱发的炎症反应，促进神经元再生，改善患者神经功能，从而促进肢体功能恢复，提高患者生活质量，且具有良好安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。