小儿肺热清颗粒佐治小儿咳嗽变异性哮喘疗效观察

帅金凤,杨会荣,李 甜,贾雨涵,刘建华,黄坤玲

(河北省儿童医院，河北 石家庄 050031)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是儿科临床常见的呼吸系统疾病，是哮喘的一种潜在形式，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性[1]，其主要临床表现是慢性咳嗽，长期的慢性咳嗽若得不到及时治疗或治疗不当，会发展为典型的哮喘[2]。因此，有效阻断病程进展非常重要。在临床上关于小儿CVA的治疗与典型的哮喘类似，西医常采用糖皮质激素、支气管舒张剂等来治疗，但不良反应较多，特别是激素类的应用，部分家长担心长期激素治疗影响孩子的生长，故临床依从性差。CVA在中医范畴里被称为“哮咳”“风咳”等，相关研究表明中西医治疗CVA有着一定的优势，可以显著提高临床疗效，降低复发率[3]。小儿肺热清颗粒是纯中药制剂，具有清肺化痰、止咳平喘、活血化瘀的功效，临床上常用于下呼吸道感染的治疗[4-5]。本研究观察了小儿肺热清颗粒联合西药治疗小儿CVA的疗效及对免疫功能、肺功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1西医诊断标准 符合中华医学会儿科学分会呼吸组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[6]诊断标准：①持续性咳嗽或者反复咳嗽大于1个月，且经常在夜间或者凌晨发作，不伴有喘息，以干咳为主；②临床无感染征象，或抗生素治疗无效；③支气管舒张剂干预后有效；④排除其他原因所导致的慢性咳嗽；⑤支气管激发试验阳性；⑥个人或者一二级亲属有过敏性疾病史，或者变应原检测为阳性。以前①～④项为基本诊断条件，⑤⑥为辅助条件。

1.2中医证候诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]结合临床观察，主要症状为长期持续的反复咳嗽，夜间或晨起时较重，痰黏或黄稠，舌红，苔黄腻，脉弦滑等，辨证属痰热壅肺证。

1.3纳入标准 ①具备 CVA 及中医痰热壅肺证辨证标准；②年龄5～14岁，男女不限；③病程超过1个月；④近2个月内未给予其他支气管舒张剂的治疗。

1.4排除标准 ①严重肝肾功能障碍者；②药物过敏患儿；③相关药物禁忌者；④其他因素(支气管炎、过敏性咳嗽、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等)所致慢性咳嗽患儿；⑤依从性较差者。

1.5一般资料 本研究符合《赫尔辛基宣言》及相关伦理要求，选取2020年6—10月河北省儿童医院收治的CVA患儿80例，按随机数字表法分为对照组和观察组各40例。对照组男27例，女13例；年龄5～14(8.1±1.2)岁；病程2～7(4.1±0.8)个月。观察组男25例，女15例；年龄5～13(8.3±1.1)岁；病程2～9(4.3±1.3)个月。2组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.6治疗方法 根据2组患儿病情均给予常规治疗，包括止咳、化痰、抗炎、平喘等治疗。

1.6.1对照组 在常规治疗基础上，给予孟鲁司特钠颗粒(江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H20203044)口服，小于6岁者4 mg/次，大于6岁者5 mg/次，每天1次，持续治疗4周。

1.6.2观察组 观察组在对照组治疗基础上采用小儿肺热清颗粒(大连美罗中药厂有限公司，国药准字Z20113001)口服治疗，≥5～7岁每次6 g，≥7～12岁每次8 g，≥12～14岁每次12 g，均每天3次；持续治疗2周后，剂量减半持续服用2周。

1.7观察指标

1.7.1日夜间咳嗽评分 观察治疗前及治疗4周后2组患儿咳嗽情况，参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[6]进行积分评定。咳嗽症状积分：日间或夜间无咳嗽记0分；日间或夜间有短暂性的咳嗽，不影响正常生活记1分；日间或者夜间呈阵发性咳嗽，影响到睡眠和正常生活记2分；日间或夜间频繁持续性咳嗽严重影响睡眠和正常生活记3分。

1.7.2肺功能指标 于治疗前、治疗4周后使用肺通气量测量仪检测第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰流速(PEF)。

1.7.3免疫指标 于治疗前、治疗4周后分别抽取患儿外周静脉血，采用流式细胞 仪检测CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。

1.7.4临床疗效 临床疗效评价标准参考《中药新药临床研究指导原则》[7]制订。临床控制：相关症状完全缓解，偶尔有发作不需要用药也可缓解，FEV1或PEF增加量大于35%，PEF昼夜波动率小于20%。显效：再次发作症状与之前比较明显减轻，FEV1或PEF增加量在25%～35%之间，PEF昼夜波动率大于20%，仍需用支气管扩张剂或糖皮质激素。好转：相关症状有所减轻，FEV1，或PEF增加15%～24%，仍需用支气管扩张剂或糖皮质激素。无效：临床症状和FEV1或PEF无改善或反而加重。总有效率=(临床控制+显效+好转)例数/总例数×100%。

1.7.5不良反应 观察2组患儿治疗期间是否出现恶心、呕吐、腹泻等不良反应，随时监测记录。

1.8统计学方法 采用SPSS 24.0 软件包进行数据处理，检验前各组进行正态性检验。组间计数资料以百分率(%)表示，比较采用2检验；计量资料呈正态分布，以表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患儿日夜间咳嗽评分比较 治疗前，2组患儿日间、夜间咳嗽评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周后，2组患儿日间、夜间咳嗽评分均显著低于治疗前，且观察组日间、夜间咳嗽评分显著低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组咳嗽变异性哮喘患儿治疗前后日间和夜间咳嗽评分比较分)

2.22组患儿治疗前后肺功能相关指标比较 治疗前，2组患儿FEV1、PEF比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组FEV1、PEF均显著高于治疗前，且观察组FEV1、PEF均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组咳嗽变异性哮喘患儿治疗前后肺功能指标比较

2.32组患儿治疗前后的免疫功能比较 治疗前，2组患儿各免疫功能指标水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组CD4+、CD4+/CD8+较治疗前显著升高(P均<0.05)，CD8+与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，观察组CD4+和CD4+/CD8+显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组咳嗽变异性哮喘患儿治疗前后免疫功能比较

2.42组治疗后临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为95.0%，对照组总有效率为82.5%，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 4。

表4 2组咳嗽变异性哮喘患儿治疗4周后临床疗效比较

2.52组患儿不良反应发生率比较 治疗期间对照组出现恶心呕吐1例，皮疹1例，腹泻1例，不良反应发生率为7.5%。观察组出现恶心呕吐1例，腹泻1例，不良反应发生率为5.0%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

1972年“咳嗽变异性哮喘”正式命名[8]。CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或者是主要的临床表现，多在夜间或者是凌晨咳嗽加重。CVA是我国慢性咳嗽最常见的病因，其在慢性咳嗽病例中占比约33%[9]。CVA有明显的季节相关性，多在春秋季节转换时发生。它的发病机制与典型的哮喘很类似，是遗传、免疫、环境等多种因素共同作用的结果，主要特点为气道炎症、气道高反应性等。现代医学治疗CVA的原则与典型的哮喘类似，一般是吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等，若是得不到正确的诊断和充分治疗进而会发展成典型的哮喘[10]。中医对于本病的认识已有上千年历史，使用中医药治疗CVA的临床研究和报道层出不穷，通过其辨证施治以及多靶点、多途径的优势来弥补西药的不足、并发挥其增效减毒的作用。

CVA属中医“咳嗽”范畴。闫永彬等[11]认为本病的核心病机和本质是“伏风暗瘀阻络”。其暗瘀出自彭勃的“暗瘀”说，久咳气虚、脾虚失运、过食厚味都可内生暗瘀。另外，小儿脏腑娇嫩，形气未充，多合“肺常不足”，不耐寒热，外邪易由表入里。风邪为六淫之首，其他外邪易随风邪侵袭人体。《杂病源流犀烛·感冒源流》云：“风邪袭人，不论何处感受，必内归于肺。”风邪袭肺，肺失宣肃，气道挛急，发展为咳嗽，CVA区别于典型哮喘及一般咳嗽的中医病机本质是久病入络，风邪内伏，风邪不在肺卫之表而深伏肺络，故一般的疏风解表止咳治疗效果不好且久咳难愈。另外，CVA反复发作，气滞血瘀。因此，临床治疗宜以疏风清热、解痉止咳、活血化瘀为主要治疗原则。

小儿肺热清颗粒由麻杏石甘汤、泻白散、葶苈大枣泻肺汤三个经典古方化裁而来，麻杏石甘汤来源于医圣张仲景的《伤寒论》，《伤寒论》云“发汗(下之)后，不可更行桂枝汤。汗出而喘，无大热者”，可以用麻杏石甘汤进行治疗。麻杏石甘汤是治疗肺热炽盛、肺热喘咳的经典方剂，麻黄开宣肺气，石膏清泻肺火共为君药，苦杏仁、桑白皮、葶苈子共为臣药，三药联用清肺泻火、降气平喘。当归、丹参、地龙、僵蚕为佐药，当归补血活血，丹参活血祛瘀，相关研究表明活血化瘀药治疗哮喘的机制在于抑制血小板激活，抗过敏、抗血管炎症作用，调节免疫功能[12]。地龙和僵蚕是虫类药，具有很好的解痉平喘作用[13-14]。全方可清化痰热，宣降肺气，解痉平喘，活血化瘀。

CVA跟典型的哮喘在肺功能上有共同的特征，呈阻塞性通气功能障碍表现，FEV1、PEF均下降[15]，临床上肺功能检查有助于准确观察CVA患儿肺功能变化情况，提高临床诊断率，为临床制订合理治疗方案提供参考[16]。本研究结果显示：治疗后2组日夜间咳嗽症状积分均明显降低，FEV1、PEF均明显改善，观察组改善情况均显著优于对照组，且观察组总有效率明显高于对照组。表明小儿肺热清颗粒可明显减轻咳嗽，改善气道通气功能，疗效更好。

T淋巴细胞是重要的免疫细胞，机体免疫平衡状态依赖于各T淋巴细胞亚群的相互协调，它也是参与哮喘发病的重要炎症细胞。T淋巴细胞通过一定的过程分化为成熟的CD4+和CD8+细胞。CD4+T细胞具有辅助性及诱导性的功能；CD8+T细胞包括抑制性T细胞及细胞毒性细胞。CD4+细胞能诱导释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素-3(IL-3)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)等，这些因子可以直接调节肥大细胞和嗜酸细胞的成熟和活化[17]，CD8+细胞可以调节CD4+细胞。相关研究报道，CVA患者外周血CD4+、CD8+细胞水平异常，CD4+/CD8+比值失衡，体内细胞免疫功能异常，可能是导致CVA患者小气道功能进一步减退的原因[18-19]。

小儿肺热清颗粒组方中含有当归、丹参，这两味药是常用的活血化瘀类药，也是从血论治哮喘时的常用药。活血化瘀药治疗哮喘的机制之一是调节免疫[20]，丹参可通过抑制肥大粒细胞脱颗粒，也可通过促进CD4+CD5+Treg的产生、调节T-bet/GATA-3比例来调控Th1/Th2 失衡等方面发挥免疫调节作用[21]。当归多糖是当归的主要成分之一，它能激活免疫受体，提高机体的免疫功能，当归总酸既有提高细胞免疫功能的作用，又有促进体液免疫的作用[22]。本研究结果显示：治疗后，观察组CD4+和 CD4+/CD8+较对照组显著升高。表明小儿肺热清颗粒可通过调节T淋巴细胞中CD4+及CD8+T淋巴亚群细胞的比例激活患儿的免疫系统，增强免疫力。

综上所述，小儿肺热清颗粒联合孟鲁司特钠治疗CVA患儿，能够有效地改善患儿的肺功能及咳嗽症状，增强患儿的免疫力，安全性好。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。