康复新液对乳腺腺病患者乳腺彩超评分及脂筏结构蛋白1表达的影响

刘志勇，赵 辛，赵海军，杜倩倩，王雪铭，赵云峰，韩庆茹

(1.张家口市妇幼保健院，河北 张家口 075000；2.石家庄市第四医院(河北医科大学附属妇产医院)，河北 石家庄 050000；3.乐亭县医院，河北 乐亭 063600；4.张家口市第一医院，河北 张家口 075000)

乳腺腺病是发生于乳腺部位的常见疾病，多见于30～50岁女性，以块状腺体、乳腺囊肿或是增生结节等为主要临床表现。有研究发现，在乳腺癌发生前期通常会有乳腺结节、不典型增生等发生，乳腺腺病可能会增加发生癌变概率，临床中对于乳腺腺病进行明确诊断后须密切观察，甚至需进行病理活检以排除乳腺癌病变[1]。由乳腺腺病发展至乳腺癌需要一个既定的过程，在这一过程中脂筏结构蛋白1(FLOT1)基因发挥着重要作用，其在细胞黏附、异常蛋白成分跨膜运动、信号通路传导等多个过程中均有参与，且FLOT1基因的表达程度与癌症生物学特性密切相关，目前已在多种确诊的癌性病变中发现FLOT1基因的高表达状态，其表达程度越高，远处转移概率也随之升高[2-3]。康复新液在多种癌性病变中均可发挥良好的抗肿瘤生长作用，但在乳腺腺病方面报道较少。本研究观察了康复新液对乳腺腺病患者乳腺彩超评分及FLOT1基因表达的影响，对其治疗乳腺腺病的优势进行探讨，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 符合《乳腺疾病诊治》[4]相关诊断标准：病变组成主要包括腺管型腺病、囊肿、大汗腺样变、乳头状瘤病以及乳管上皮增生几个部分，通过病理切片检查若发现上述3种病变或腺管型腺病、囊肿两种则可做出诊断。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄25～50岁；③近期内无相关药物或其他方式治疗；④无乳腺手术史；⑤患者精神及情感反应正常能够配合该研究；⑥对本研究知情，自愿参加，签署知情同意书。

1.3排除标准 ①伴有严重心肝脑肾等重要脏器功能障碍者；②意识障碍或伴有抑郁等精神异常者；③乳腺其他类型病变者；④局部严重感染者；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥过敏体质，对本次研究用药过敏者；⑦依从性差，不能良好的遵医用药，影响疗效判定者。

1.4一般资料 本研究选取2019年1月—2020年1月张家口市妇幼保健院和石家庄市第四医院收治的96例乳腺腺病患者作为研究对象，按照随机平行分组法分为2组。其中对照组48例，年龄27～45(35.6±2.7)岁；病程2～6(4.1±1.4)年；乳腺肿块28例，乳腺增生结节13例，乳腺囊肿7例。观察组48例，年龄26～47(35.8±2.4)岁；病程2～7(4.0±1.2)年；乳腺肿块26例，乳腺增生结节14例，乳腺囊肿8例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。同时选取同时期、同年龄层48例因乳腺腺病手术切除病灶边缘正常乳腺组织标本作为正常组，对其进行FLOT1蛋白表达检测。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 患者给予乳癖散结胶囊(陕西白鹿制药股份有限公司，国药准字Z20010010，规格：0.53 g/粒)口服，4粒/次，3次/d，连续用药45 d，2周定期复诊1次。

1.5.2观察组 在对照组治疗基础上联合应用康复新液(湖南科伦制药有限公司，国药准字Z43020995，规格：0.53 g/瓶)口服，10 mL/次，3次/d，连续用药45 d，2周定期复诊1次。

1.6观察指标

1.6.1乳腺彩超评分 观察组和对照组分别于治疗前、治疗3个月后，患者月经结束后3～7 d进行腺体肿块、结节、囊肿彩超评分，评分标准根据调低增益后显示的血流信号为准，单点血流信号计1分，1～3点血流信号计2分，3个以上血流信号计3分。

1.6.2FLOT1蛋白表达量 将100 mg乳腺腺体研磨成粉后与100 μL蛋白裂解液混匀后冰上孵育20 min，之后在4 ℃环境中高速离心20 min，留取上清液-20 ℃保存。应用放射免疫沉淀法对观察组和对照组治疗前及治疗3个月后FLOT1蛋白表达量进行检测，检测过程严格按照要求进行。

1.6.3FLOT1表达阳性评分及阳性率 应用免疫印迹法对观察组和对照组治疗前及治疗3个月后FLOT1表达阳性情况进行评分。阴性：1分；弱阳性：2分；阳性：3分；强阳性：4分。总阳性率=(阳性+强阳性)例数/总例数×100%。

1.6.4疼痛评分 应用VAS评分标准对观察组和对照组治疗前及治疗3个月后疼痛程度进行评分，计分0～10分，分数越高则疼痛越严重。

1.7统计学方法 所有数据纳入SPSS 18.0统计学软件进行分析。计数资料采用例(%)表示，比较用2检验；计量资料采用表示，比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1乳腺彩超评分比较 治疗3个月后，观察组和对照组乳腺彩超评分均明显下降(P均<0.05)，观察组明低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组乳腺腺病患者治疗前后乳腺彩超评分比较分)

2.2FLOT1蛋白表达量比较 治疗前观察组和对照组FLOT1蛋白表达量均明显高于正常组(P均<0.05)；治疗3个月后观察组和对照组FLOT1蛋白表达量均较治疗前明显下降(P均<0.05)，观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组乳腺腺病患者治疗前后乳腺腺体组织中FLOT1蛋白表达量比较

2.3FLOT1表达阳性评分比较 治疗3个月后，观察组和对照组FLOT1表达阳性评分均明显下降(P均<0.05)，观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组乳腺腺病患者治疗前后乳腺腺体组织中FLOT1表达阳性评分比较分)

2.4FLOT1表达阳性率比较 治疗3个月后，观察组和对照组FLOT1表达总阳性率及强阳性率均明显下降(P均<0.05)，观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组乳腺腺病患者治疗前后乳腺腺体组织中FLOT1表达阳性率比较 例(%)

2.5乳房疼痛评分比较 治疗3个月后,观察组和对照组乳房疼痛VAS评分均较治疗前明显下降(P均<0.05)，观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组乳腺腺病患者治疗前后乳房VAS评分比较分)

3 讨 论

乳腺腺病确切病因不明，大多学者认为其发生是患者卵巢功能紊乱，致使雌激素分泌异常，对乳腺造成刺激引起的乳腺组织增生，临床检查可见乳房一侧或两侧局限性肿块，伴不同程度疼痛，疼痛触发以及疼痛程度与月经周期无关[5-6]。按病理分期可将乳腺腺病分为早(小叶增生期)、中(纤维腺病期)、后(纤维化期)三期。早期：主要以乳腺小叶腺泡、导管增生为主，包括体积和数目的改变，乳腺小叶和小叶间的纤维组织并未发生明显改变，乳腺小叶仍维持自身完整结构，小叶间界限清晰；中期：乳腺腺泡、导管增生更为严重，乳腺小叶及其之间的纤维组织也可见明显增生，出现质地硬韧的肿块，乳腺小叶结构、形态遭到破坏；后期：乳腺小叶导管、腺泡在增生组织压迫下不断发生变形、萎缩，出现硬化性腺病改变，影像学检查可见纤维组织包裹的实质性增生，将其称之为乳腺腺病瘤，此时已完全不见早中期病理改变，乳腺小叶原有结构、形态完全丧失，取而代之的是大量增生的纤维组织，这也是导致导管、腺泡消失的主要原因[7-9]。乳腺腺病发展至中后期生成的坚硬肿块无包膜，与周围乳腺组织无清晰分界，很难与乳腺癌进行鉴别，尤其后期时，其病理表现酷似浸润性乳腺癌，给临床治疗增加困难[10]。有研究发现，乳腺腺病也是乳腺癌的高危因素之一，可随着病变反复发作最终发生癌变，在这一过程中，FLOT1参与其中并发挥着重要作用[11]。

脂筏广泛存在于细胞膜系统中，是细胞膜上富含胆固醇以及鞘脂的结构，其包含FLOT1和FLOT2两种同源亚型，近年来在多种肿瘤中均可检测出FLOT1基因高表达状态，恶性程度越高其表达也越高[12-13]。FLOT1在正常情况下呈现高度保守状态，其含有多种信号分子以及免疫受体，是细胞表面蛋白质与蛋白质之间、蛋白质与脂类分子之间相互作用的重要平台，在细胞生命活动中具有极为重要作用[14]。当FLOT1表达异常增高时，其可呈现出明显侵袭性，在多种癌性病变特别是进展快、预后差肿瘤中均能检测出FLOT1高表达，由此可见FLOT1的检测对恶性肿瘤的早诊早治意义重大。赵海军等[15]研究发现，乳腺腺病患者乳腺腺体组织中FLOT1蛋白表达量明显增高，有潜在癌变可能。故对于乳腺腺病这种乳腺癌高危因素来说，对FLOT1进行检测并采取及时有效措施抑制其高表达，对乳腺癌的预防意义重大。

康复新液主要成分提取于美洲大蠊，是纯天然制剂，其富含表皮生长因子、粘氨酸、氨基酸以及多元醇类等多种活性物质[16]。其药理机制主要包括以下几个方面[17-19]：增强机体免疫功能，其水提取物能够提高巨噬细胞吞噬功能，促进淋巴细胞转化反应，调节机体生理平衡；可促进坏死组织脱落，改善血液循环，减轻局部炎症，加速上皮细胞增殖，使得创面肉芽组织快速生成，为缩短治疗时间奠定基础；抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化。目前康复新液已在多种癌性病变中得到广泛应用，效果良好，且无明显不良反应报道。为此，本研究将康复新液应用于乳腺腺病治疗中，结果显示：治疗3个月后2组乳腺彩超评分均明显下降，但观察组明显低于对照组，影像学证实康复新液对乳腺腺病有良好治疗效果;治疗前2组乳腺腺体组织FLOT1蛋白表达量均明显高于正常组，治疗3个月后2组FLOT1蛋白表达量均较治疗前明显下降，观察组明显低于对照组，更趋于正常组；治疗3个月后2组FLOT1表达阳性评分、FLOT1表达总阳性率及强阳性率和乳房VAS评分均有明显下降，观察组明显低于对照组。说明乳腺腺病确实存在乳腺癌病变风险，康复新液的应用则能对这一风险起到早期干预作用，与文献[15]报道结果一致，进一步肯定了康复新液治疗乳腺腺病的价值。除此之外，对于FLOT1表达强阳性患者，即使经病理检查明确是良性，也应将其作为乳腺癌高风险因素进行积极预防治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。