两种孕激素在卵泡期高孕激素状态下促排卵方案中治疗效果的比较

罗玉萍，黄官友，赵淑云,2*

(1.贵州医科大学，贵阳 550001；2.贵州医科大学附属医院，贵阳 550004)

卵泡期高孕激素状态下促排卵(progestin primed ovarian stimulation，PPOS)方案是指口服外源性孕激素抑制促黄体生成素(LH)峰的促排卵方案，该方案由匡延平教授于2015年首次提出[1]。PPOS方案不仅可有效抑制早发LH峰、降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率，而且方便经济，是卵巢储备功能减退(DOR)患者及高龄患者的理想促排卵方案[2-8]，与其他促排卵方案相比对早发LH峰控制更好，其临床结局可能更优。临床应用于PPOS方案的孕酮类药物有醋酸甲羟孕酮(medroxyproges acetate，MPA)、安琪坦及地屈孕酮(dydrogesterone)3种[4-7]。MPA是一种人工合成的孕激素，是PPOS方案中最早使用的孕激素类药物，但因其存在安全性等问题，促使人们考虑其他孕激素的替代应用。本研究旨在比较地屈孕酮及MPA在PPOS方案中的应用效果，以探讨地屈孕酮在PPOS方案中代替MPA的可能性。

资料及方法

一、研究对象

采用回顾性分析方法，选取2017年1月至2020年1月就诊于贵州医科大学附属医院生殖中心行PPOS方案促排卵患者的临床资料。

纳入标准：PPOS方案促排卵；冻融胚胎移植(FET)，移植周期为第一周期；移植胚胎为Ⅰ、Ⅱ级卵裂胚或优质囊胚；周期资料完整。

排除标准：夫妇双方外周血染色体核型不正常；妇科检查、妇科B超、宫腔镜检查发现生殖器异常(宫腔粘连、子宫畸形等)；自身免疫性疾病；男方重度少/弱/畸形精子症。

共纳入符合标准的468周期。根据PPOS方案中孕激素不同分为地屈孕酮组(174周期)和MPA组(294周期)。

二、诊疗回顾

1.PPOS方案：(1)地屈孕酮组：在月经第2～4天开始给予注射用尿促性素(HMG，乐宝得，珠海丽珠)或基因重组FSH(果纳芬，默克雪兰诺，瑞士；普丽康，欧加农，荷兰)225～300 U/d促排卵，同时口服地屈孕酮片(达芙通，雅培，荷兰)40 mg，至HCG扳机日；(2)MPA组：在月经第2～4天开始给予尿促性素(乐宝得)或基因重组FSH(果纳芬/普丽康)225～300 U/d促排卵，同时口服MPA(安宫黄体酮，浙江仙琚)6～10 mg，至HCG扳机日。两组患者达到扳机标准后(至少1个卵泡≥17 mm)，于当晚注射HCG(珠海丽珠)250 μg+曲普瑞林(GnRH-a，益普生，法国)0.2 mg，约36 h后在超声引导下穿刺取卵。采用常规IVF受精，卵裂胚或囊胚择优全胚冷冻。

2.FET周期内膜准备：(1)自然周期：适用于月经规律、排卵正常的患者。月经第10～12天开始B超监测卵泡发育；连续血清激素监测提示LH峰出现后24～36 h为排卵时间，B超监测至排卵后进行内膜转化(口服地屈孕酮片10～20 mg bid × 3 d)；内膜转化后的2～3 d行胚胎解冻移植。(2)人工周期：对月经周期不规律或无排卵者，于月经周期第2～3天或注射GnRH-a 14～28 d行B超检查提示卵巢为基础状态(子宫内膜厚度<5 mm，无≥10 mm卵泡)，予补佳乐(戊酸雌二醇，拜耳，德国)或芬吗通(雌二醇，雅培，荷兰)4～8 mg/d，一周后B超监测子宫内膜生长情况；B超监测提示子宫内膜≥7 mm、E2≥100 pmol/L且孕酮(P)≤3.18 mmol/L时进行内膜转化；口服地屈孕酮片(10～20 mg bid×4 d)进行黄体支持；于内膜转化后的4 d行解冻胚胎移植。

三、分析指标

患者基线资料；促排卵资料；FET临床结局。

本研究仅采用两种孕激素促排卵所获得胚胎的首次移植周期计算临床妊娠率、流产率等妊娠情况。优胚率=优质胚胎数/正常受精卵裂胚胎数×100%；正常受精率=2PN受精卵数/获卵数×100%；移植周期占比=移植周期数/取卵周期数×100%；周期获卵率=获卵周期数/取卵周期数×100%；冷冻周期率=冷冻周期数/取卵周期数×100%；重复取卵率=重复取卵周期数/取卵周期数×100%；剩余胚胎率=剩余胚胎数/总胚胎数×100%；胚胎种植率=孕囊数/移植胚胎数×100%；临床妊娠率=临床妊娠周期数/胚胎移植周期×100%；生化妊娠率=生化妊娠周期数/胚胎移植周期×100%；流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%；活产率=活产周期数/胚胎移植周期×100%。

四、统计学分析

结 果

一、患者一般资料

共纳入468个PPOS促排卵周期。其中，未获卵31周期；获卵437周期，均行全胚冷冻。

按照PPOS方案中孕激素的不同，分为：地屈孕酮组174周期，13例患者重复取卵，未获卵19周期，获卵155周期，解冻移植97周期；MPA组294周期，40例患者重复取卵，未获卵12周期，获卵282周期，解冻移植156周期。

两组患者的年龄、体质量指数(BMI)、不孕年限、基础LH水平、DOR率、Gn天数、窦卵泡数等一般情况比较均无统计学差异(P>0.05)；地屈孕酮组基础FSH水平显著高于MPA组(P<0.05)，Gn用量显著小于MPA组(P<0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料比较

二、PPOS促排卵及受精/胚胎培养结局比较

两组患者间HCG日LH水平、HCG日内膜、获卵数、重复取卵率、周期获卵率、正常受精率、优胚率、移植周期占比、冷冻周期率等比较，均无统计学差异(P>0.05)(表2)；且两组患者均未出现早发LH峰及中/重度OHSS。

表2 两组患者促排卵结局的比较

三、FET临床结局比较

地屈孕酮组和MPA组分别进行了97周期和156周期FET。两组间剩余胚胎率、胚胎种植率、临床妊娠率、生化妊娠率、流产率、早产率、活产率等临床结局比较，均无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3 两组患者FET临床结局比较(%)

讨 论

控制性促排卵过程中，LH过高或出现早发LH峰，可引起卵泡过早黄素化，导致不良妊娠结局和增加周期取消率，因此早发LH峰是临床工作者在促排卵过程中面临的重大问题，也是导致周期取消的主要原因[6-7]。MPA为孕激素类药物，能对下丘脑产生负反馈作用，从而抑制垂体前叶促黄体生成素的合成与释放[8]。在PPOS方案中MPA的使用虽然取得一定效果，但存在对垂体抑制较深、Gn用量大、时间长等缺点[1]。目前关于MPA用于卵巢刺激安全性的证据是有限的[9]。虽有研究表明MPA不增加子代先天性畸形率，但研究样本较少，且MPA在动物试验中存在剂量相关的致畸性和毒性[10]，其安全性仍存在很大争议。

地屈孕酮是从植物中提取，已被广泛应用于各种疾病的治疗，如子宫内膜异位症、月经失调、反复流产以及黄体功能不全等[11]。地屈孕酮作为天然孕酮的立体异构体，对孕酮受体有高选择性，相对于MPA，地屈孕酮副作用较小，口服吸收好，更易被患者所接受，且对血清孕激素水平的检测没有影响，因此也就不会干扰排卵或者黄素化的判断[12-13]。有研究表明，促排卵过程中使用地屈孕酮，其所营造的高孕激素状态并没有影响到卵泡的发育及胚胎的质量，对助孕结局可能无负面影响[14]。一项回顾性研究认为，在PPOS方案中应用地屈孕酮不影响新生儿结局或增加先天畸形风险，且可获得与MPA相当的卵母细胞回收率和妊娠结局[15]。更有研究表明，与MPA相比，地屈孕酮给药可产生相当数量的高质量胚胎和妊娠结局，且从长期安全性考虑，在卵巢刺激期间，地屈孕酮比MPA更安全[9]。

本研究比较了PPOS方案中地屈孕酮和MPA的治疗效果，结果表明两组患者基线数据(年龄、BMI、基础LH等)基本相似；两组间促排卵及受精/培养结局(获卵数、周期获卵率、重复取卵率、正常受精率、优胚率、移植周期占比、冷冻周期率)以及FET妊娠结局(剩余胚胎率、胚胎种植率、临床妊娠率、生化妊娠率、流产率、早产率、活产率)比较均无显著差异(P>0.05)。PPOS方案中两种孕激素的使用均无早发LH峰和中重度OHSS发生，说明采用这两种孕激素的PPOS方案均能有效抑制早发LH峰、降低OHSS发生率。相对于MPA组而言，地屈孕酮组的基础FSH明显升高，而促排卵过程中Gn用量明显降低。在地屈孕酮组年龄略大、基础FSH水平较高的情况下，能取得与MPA组相似的临床结局，提示在PPOS方案中地屈孕酮的治疗效果与MPA相似，甚至可能更好；同时，在这种情况下地屈孕酮组的Gn用量不是高于MPA组，而是明显低于MPA组，提示在PPOS方案中使用地屈孕酮能明显减少Gn使用量。两组患者的临床妊娠率、活产率偏低，可能与患者的年龄偏大(平均年龄39岁)、大于35岁患者的构成比较高(>77%)、DOR率较高(>89%)有关。

综上所述，在PPOS方案中地屈孕酮与MPA的治疗效果相当，但使用地屈孕酮可明显减少Gn用量、且安全性更高，有望在PPOS方案中使用地屈孕酮替代MPA。但本研究样本量较小，有待扩大样本量进一步统计。