肥胖与高游离雄激素指数对不同年龄PCOS患者载脂蛋白B/A1比值升高的影响

尹倩倩，曹义娟，严晓南，郑建华

(徐州市中心医院1.生殖中心；2.妇产科，徐州 221009)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌疾病，患者以排卵功能障碍、临床高雄激素和(或)生化高雄激素、卵巢多囊样改变为主要特征，其发生各种代谢异常、心血管疾病的风险均明显高于普通人群[1-3]；发病年龄也小于普通人群，有的甚至始于青春期[4]。因此早期准确预测PCOS患者代谢异常、心血管疾病的发生风险并进行有效的干预非常重要。目前国内外较多的研究结果显示，在不同的研究人群中，载脂蛋白B/载脂蛋白A1(apolipoprotein B/apolipoprotein A1，ApoB/ApoA1)比值均可以作为预测心脑血管疾病发生发展的有价值的生化指标[5-10]，与早期的亚临床型病变也有较好的独立相关性[11-12]，且其对急性心肌梗死等心血管病变的预测价值优于其他所有的脂类、脂蛋白指标[9，13]。

理论上，可以使ApoB/ApoA1比值升高的因素也会增加心血管疾病的发生风险，所以研究各因素对ApoB/ApoA1比值升高的影响尤为重要。高雄激素及肥胖作为PCOS疾病的代谢特征，对ApoB/ApoA1比值有着怎样的影响，本课题组既往的研究认为，16～19岁的中国PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值的升高来自高游离雄激素指数(free androgen index，FAI)和肥胖的协同作用[4]。那么，在成年的PCOS患者中，高FAI与肥胖对此比值的升高又有怎样的影响，与在青春期PCOS患者中意义是否相同。本研究将比较高FAI与肥胖对两个年龄组PCOS患者ApoB/ApoA1比值升高的影响。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2012年7月至2020年12月于徐州市中心医院妇产科及生殖门诊初次就诊的PCOS患者的临床资料。PCOS诊断参照2003年鹿特丹诊断标准[4]，满足以下3条中任2条(青春期PCOS需满足以下全部3条)即可：(1)稀发排卵和/或不排卵(1年内≤8次月经来潮或月经周期>35 d)；(2)临床高雄激素血症(痤疮或FG评分≥8分)和/或生化高雄激素血症(血浆总睾酮(total testosterone，TT)≥2.6 nmol/L，游离睾酮≥20.83 pmol/L)；(3)超声显示卵巢多囊样改变(卵巢每一切面2～9 mm的卵泡数目≥12个)。纳入标准：(1)符合PCOS诊断标准；(2)青春期患者年龄13～19岁，且均为初潮2年后；(3)成人患者20～40岁。排除标准：其他引起高雄激素血症、不排卵或卵巢多囊性改变的疾病(如先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤和库欣综合征等)；排除合并有甲状腺、肾上腺及高泌乳素血症疾病的患者；排除就诊前3个月内服用口服避孕药及任何影响血脂的药物的患者。

共纳入符合标准的PCOS患者773例，包括青春期患者147例(青春期PCOS组)，成年患者626例(成年PCOS组)。

二、主要试剂及仪器

17α羟孕酮酶联免疫试剂盒购自上海江莱生物科技公司。总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)试剂盒购自上海科华生物工程公司，ApoB与ApoA1试剂盒购自北京利德曼生化公司，均采用Hitachi 7 600全自动生化分析仪进行检测。泌乳素、TT和性激素结合球蛋白(Sex hormone-binding globulin，SHBG)的化学发光免疫分析检测均采用Beckman Unicel DxI 800仪器及其配套试剂盒；游离睾酮使用Snibe MAGLUMI 4000仪器及其配套试剂盒；促甲状腺激素检测使用Abbott Immulite 2 000 analyzer仪器及其配套试剂盒。

三、研究方法

1.标本采集及检测：收集所有患者的病史资料，测量身高、体重、腰围(WC)；采集患者的空腹静脉血用于血脂相关指标如 CHOL、TG、HDL-c、LDL-c的检测；采集月经或撤退性出血1～5 天的血标本用于生殖激素等指标如泌乳素、TT、游离睾酮、促甲状腺激素、SHBG及17α羟孕酮的检测。

2.计算方法：(1)FAI=TT/SHBG×100%；(2)体质量指数(BMI)=kg/m2。

3.定义及分组：腹型肥胖定义为WC≥80 cm，肥胖定义为BMI≥25 kg/m2[2]；以ApoB/ApoA1=0.689 1(773例患者ApoB/ApoA1比值的上四分位数)为界将患者分为高、低ApoB/ApoA1比值两组；以FAI=7.58(773例患者FAI值的上四分位数)将患者分为高、低FAI两组。

四、统计学分析

使用 SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。用Kolmogorov-Smirnov test检验各组数据是否服从正态分布，因所有连续变量均为非正态分布，数据描述用中位数M(P25，P75)表示；两组数据间比较用Mann-Whitney test；Binary Logistic回归用于评价合并高FAI的患者在高ApoB/ApoA1比值组的风险值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、青春期与成年PCOS患者一般情况及血液指标比较

成年PCOS患者较青春期PCOS患者有较高的BMI、WC、CHOL、TG、LDL-c、ApoB水平、ApoB/ApoA1比值及较低的HDL-c水平，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组间ApoA1、FAI的差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 青春期与成年PCOS患者一般情况与血液指标比较[M(P25，P75)]

二、ApoB/ApoA1比值与PCOS患者各指标的相关性

在青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值与BMI、FAI、WC、TG、CHOL、LDL-c均呈正相关(P<0.05)，与HDL-c呈负相关(P<0.05)；与年龄的相关性无统计学意义(P>0.05)(表2)。

在成年PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值与年龄、BMI、FAI、WC、TG、CHOL、LDL-c均呈正相关(P<0.05)，与HDL-c呈负相关(P<0.05)(表2)。

表2 ApoB/ApoA1比值与PCOS患者各指标的相关性

三、PCOS患者高FAI和肥胖与ApoB/ApoA1比值的关系

用二元Logistic回归统计方法排除年龄、肥胖/腹型肥胖因素的影响后，青春期PCOS患者中高FAI组在高ApoB/ApoA1比值组的优势比(OR)均有统计学意义(校正年龄，OR=4.41；校正年龄和BMI，OR=2.83；校正年龄和WC，OR=2.91)(P<0.05)，而在成年PCOS患者中，排除年龄因素的影响后，高FAI组患者在高ApoB/ApoA1比值组的OR为1.71(P<0.05)；再排除肥胖/腹型肥胖因素后OR(校正年龄和BMI，OR=1.05；校正年龄和WC，OR=1.14)均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 PCOS患者高FAI和肥胖对ApoB/ApoA1比值升高的影响

讨 论

ApoB是血浆中致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的主要蛋白成分，反映了可能的致动脉粥样硬化脂蛋白的总量；ApoA1是高密度脂蛋白颗粒的主要成分，参与了胆固醇的逆转运过程，反映了机体抗动脉粥样硬化的能力。因此，ApoB/ApoA1比值反映了血浆中促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化因素的动态平衡，可以作为机体发生心血管疾病的风险及其预后的预测指标[4]。既往国内外关于ApoB/ApoA1比值的研究大多集中在其对代谢异常、心血管疾病的预测价值上。早在2008年，一项包括52个国家研究人群的报道称，ApoB/ApoA1比值对急性心肌梗死的预测价值优于其他脂类、脂蛋白指标[9]。一项包括了23个前瞻性研究的meta分析结果也表明，高ApoB/ApoA1比值组患者发生冠心病的风险比低比值组高1.8倍[14]。

在PCOS患者中，高雄及肥胖对ApoB/ApoA1比值升高作用意义的研究很少。本人既往的研究采用交叉分组的方法，认为在青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值的升高源于高FAI与肥胖的共同作用的结果[4]。本研究将用Logistic回归的统计方法来评价PCOS患者的高FAI与肥胖对ApoB/ApoA1比值升高的意义。

本研究中，成年PCOS患者与青春期PCOS患者相比，BMI、WC、TG、LDL-c、ApoB、ApoB/ApoA1比值显著升高，HDL-c显著降低，ApoA1、FAI在两组人群中的差异并无统计学意义。这表明，在PCOS人群中，随着年龄的增加，脂代谢异常越发严重，但雄激素并无显著改变；ApoB显著增加，而ApoA1却无显著变化。以上这些结果表明，随着年龄的增长，PCOS患者动脉粥样硬化等心血管疾病的发生风险越来越大，且此风险的增加主要来自促进动脉粥样硬化因素的增加。这与青春期PCOS患者中的研究结果不一致[4]。这一发现不仅确定了针对不同年龄层次同一指标再次研究的意义，也为今后干预不同年龄层PCOS患者心脑血管疾病的发生提供一定的方向。

青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值与年龄的相关性无统计学意义，而在成年患者中与年龄的相关性是有统计学意义的。此差异可能是由于本研究中青春期患者的年龄差距较小(13～19岁)的原因。高雄，PCOS人群的代谢特征之一，其影响脂代谢作用的机制可能为：肝脂肪酶可以分解代谢高密度脂蛋白颗粒，高雄激素通过诱导增加肝脂肪酶的活性来影响脂类化合物的代谢[15]。在青春期及成年PCOS患者这两个人群中，ApoB/ApoA1比值与脂代谢相关指标(TG、CHOL、LDL、HDL)、肥胖相关指标(BMI、WC)、FAI的相关性均具有统计学意义。这说明ApoB/ApoA1比值的升高与肥胖及高FAI均有关。校正年龄、肥胖因素后，青春期PCOS患者的高FAI对ApoB/ApoA1比值的影响仍具有统计学意义；而在成年PCOS患者中，校正年龄及肥胖因素后，高FAI对ApoB/ApoA1比值的影响则不再具有统计学意义。这说明在成年PCOS患者中，肥胖对ApoB/ApoA1比值增加的影响大于高FAI，而在青春期PCOS患者中则不同。这与既往的研究结果一致[4]。本研究的结果为预防不同年龄层PCOS患者日后发生心血管疾病的方法提供了一定的指向作用。

本研究采用FAI指标来评价雄激素升高对ApoB/ApoA1比值升高的影响，是因为与血浆总睾酮及生物可利用睾酮相比，FAI似乎是区分PCOS患者高雄激素血症的更好诊断标记[16]。

本研究仅包括在我院门诊就诊的PCOS患者，可能存在一定的偏倚。雄激素升高及肥胖对ApoB/ApoA1比值升高的影响需要今后更大样本的研究确定。

综上所述，在青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值的升高源于肥胖和高FAI的共同作用。不同于青春期PCOS患者，在成年PCOS患者中，肥胖对ApoB/ApoA1比值增加的影响大于高FAI。