沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的研究进展

高 源，李嫣红 ，郑 刚

心力衰竭(heart failure，HF)为心脏结构或功能受损而导致的一种严重进展性临床综合征，是多种心脏疾病发展的终末期阶段，临床发病率、致死率高。经检索大量国内外相关文献，目前心力衰竭的治疗多以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活，并配合强心、利尿、扩张血管等对症治疗，但仍然未能有效降低心力衰竭病人的住院率和死亡率。沙库巴曲缬沙坦(ARNI)是一种治疗心力衰竭的新型药物，具有抑制脑啡肽酶降解和拮抗血管紧张素Ⅱ受体的双重作用，临床应用疗效颇佳，且病人依从性高。本研究针对沙库巴曲缬沙坦的作用机制、临床治疗有效性及相关药物安全性进行综述。

1 RAAS与心力衰竭的关系

心力衰竭是心血管疾病的终末期表现和最主要死因[1]。RAAS系统在心力衰竭的病理生理过程中起重要作用[2]。RAAS系统被长期激活，可促进醛固酮分泌、水钠潴留并加重心力衰竭，因此，降低心力衰竭病人的发病率和死亡率，阻断RAAS是最理想的治疗方式。心力衰竭病人RAAS的激活进而导致利钠肽[心钠素(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)][3]的过度产生，其主要生理作用是利尿排钠、扩张血管、抑制RAAS。然而，利钠肽可被脑啡肽酶降解，因此，抑制脑啡肽酶降解是治疗慢性心力衰竭的最佳策略。

2 沙库巴曲缬沙坦在心血管系统中的作用机制

第一种应用于临床的血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦，含有血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲，沙库巴曲在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657[4]。成分之一缬沙坦[5]可阻断AT1受体降低血压的同时并能逆转左室肥厚和血管壁增厚，LBQ657[4]抑制脑啡肽酶降解从而发挥舒张血管、促进尿钠排泄、抗细胞增殖等生理作用。研究证实，相比于依那普利，沙库巴曲缬沙坦可明显降低心力衰竭病人住院率和死亡率，并可替代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物成为临床一线治疗心力衰竭的首选药物[6]。沙库巴曲缬沙坦药理机制示意图详见图1。

图1 沙库巴曲缬沙坦药理机制示意图

3 沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的研究现状

3.1 射血分数降低性心力衰竭 PARADIGM-HF研究[6]是一项Ⅲ期临床试验，共纳入8 442例射血分数降低性心力衰竭病人，分为沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组，经过长达27个月的随访观察后显示，沙库巴曲缬沙坦组主要复合终点事件风险、全因死亡风险、心源性猝死风险以及因心力衰竭死亡风险分别较依那普利组降低20%、16%、20%、21%，最终研究结果表明，射血分数降低性慢性心力衰竭病人使用沙库巴曲缬沙坦比依那普利能更好地降低死亡率和住院率。PARADIGM-HF试验总体结果表明，在慢性心力衰竭的早期阶段就应开始服用沙库巴曲缬沙坦，近两年国内指南推荐沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB类药物作为慢性心力衰竭首选用药(ⅠB类推荐)[1]。但是该试验却存在缺陷，所纳入的均为门诊病人，超过70%的病人属于纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级，且心功能Ⅳ级病人只有33例(0.8%)，未能充分纳入急性重症心力衰竭病人进行研究。

PIONEER-HF 试验纳入881例急性失代偿性心力衰竭病人，经治疗血流动力学稳定后，随机分为沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组，结果显示，沙库巴曲缬沙坦组N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平下降程度大于依那普利组，且沙库巴曲缬沙坦组第1周NT-proBNP下降明显，此外，沙库巴曲缬沙坦组病人综合终点事件(死亡、心力衰竭再住院、需要左心室辅助装置或心脏移植)发生率降低了46%[7]。该项试验研究结果表明，急性心力衰竭病人在血流动力学稳定的情况下，服用沙库巴曲缬沙坦的安全性较好，并且可能会对预后产生实质性的影响。同样TRANSITION研究结果显示，在急性失代偿性心力衰竭发作的病人中，可安全地开始使用沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低病人的治疗[8]。PIONEER-HF研究将进一步观察沙库巴曲缬沙坦在临床的应用。值得关注的是，PIONEER-HF研究是针对急性失代偿心力衰竭病人，并不考虑诊断时间或之前心力衰竭治疗情况，这也是第1次在急性失代偿心力衰竭病人中评估沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的安全性和耐受性。 心力衰竭临床症状显示，心力衰竭病人相比于其他慢性病病人，健康相关生活质量(HRQL)评分明显降低，并且在身体和社会活动方面表现出很大的局限性。PARADIGM-HF研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比可改善病人各方面健康相关生活质量，其中改善程度最大的是家务劳作[9]。

心力衰竭是由多种原因造成的心肌损伤，包括缺血性和非缺血性心脏病、高血压、瓣膜疾病和糖尿病等。那么，在不同的病因下沙库巴曲缬沙坦是否还可以同样适用呢？ PARADIGM-HF研究结果还显示，当调整了包括利钠肽在内的其他预后变量时，不同病因学类别的结果是相似的，沙库巴曲缬沙坦的疗效不受病因学影响[10]。

在治疗心力衰竭时应防止服用利尿剂的病人发生低血压和规避潜在的用药风险，当发生不良反应时需要减少利尿剂剂量或停止用药。临床试验显示，射血分数降低性心力衰竭病人服用沙库巴曲缬沙坦治疗比服用依那普利可以减少对利尿剂的需求[11]。

3.2 射血分数保留型心力衰竭 大约50%的心力衰竭病人属于射血分数保留型心力衰竭，每年的死亡率为10%～30%，而且目前没有专门针对射血分数保留型心力衰竭的治疗方法[12]。沙库巴曲缬沙坦或可用于治疗这种疾病。PARAMOUNT 研究[13]是一项Ⅱ期临床试验，纳入301例NYHA心功能Ⅱ级或Ⅲ级、左心室射血分数(LVEF)≥45%、NT-proBNP≥400 pg/mL的病人，按1∶1随机分为沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组，进行为期36周的临床试验，评估射血分数保留型心力衰竭病人使用沙库巴曲缬沙坦的疗效、安全性和耐受性。主要评估标准：NT-proBNP从基线到12周的变化。最终结果表明，射血分数保持不变的心力衰竭病人中，沙库巴曲缬沙坦比缬沙坦在12周时降低NT-proBNP的程度更大，并且心力衰竭病人的心室重构现象被逆转、NYHA分级改善明显。

鉴于PARAMOUNT研究有利的结果，PARAGON-HF试验[14]是一项随机、双盲、主动对照的Ⅲ期试验，纳入NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、射血分数≥45%、脑钠肽水平升高的4 822例符合基本要求的病人，随机分为两组，分别接受沙库巴曲缬沙坦97 mg、每日2次或缬沙坦160 mg、每日2次治疗，并经过35个月的随访观察。主要观察心力衰竭住院率和心血管原因死亡率主要评估的终点事件，其次还观察了NYHA心功能分级、肾功能恶化和使用堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评估健康相关的生活质量以及药物安全性。试验结果显示：沙库巴曲缬沙坦相比于缬沙坦降低了13%的心力衰竭住院率和心血管原因死亡率；沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的NYHA心功能分级改善率分别为15.0%、12.6%，肾功能恶化发生率分别为1.4%、2.7%；在药物安全性方面：沙库巴曲缬沙坦组低血压和血管水肿发生率较缬沙坦组高，但是高钾血症和肌酐水平升高的可能性较缬沙坦组低。最终试验结果表明，对于射血分数保留型心力衰竭病人，沙库巴曲缬沙坦相对于缬沙坦并不能明显降低心力衰竭病人住院率和死亡率。虽然PARAGON-HF试验结果不尽如人意，但是随后的研究显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦似乎更能降低女性心力衰竭住院的风险，其治疗效果或许与性别相关，但目前还没有明确其机制[15]。

4 沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭并发症的临床研究

4.1 调节高血压稳态 高血压是导致心力衰竭的主要病因之一，血压水平越高，心力衰竭风险越大。因此，控制好病人血压将有利于心力衰竭的治疗。PARAMOUNT 研究显示，沙库巴曲缬沙坦比缬沙坦有更强的降压作用。沙库巴曲缬沙坦组中，心力衰竭病人收缩压平均下降了 9.3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，缬沙坦组收缩压平均下降了 2.9 mmHg，但两组低血压发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明沙库巴曲缬沙坦可降低高血压病人血压，与同等剂量缬沙坦相比，可更好地降低轻中度高血压病人血压[13]。此外，有研究表明，沙库巴曲缬沙坦具有降低肺动脉高压大鼠右心室收缩压、舒张压和逆转心室壁肥厚等作用[16]。因此，沙库巴曲缬沙坦可能具有治疗肺动脉高压的潜力。

4.2 改善机体葡萄糖水平 长期患有糖尿病会产生心脏微血管病变和心肌代谢紊乱，并可引起心肌广泛性坏死，最终发展为心力衰竭。现在越来越多的证据表明，脑啡肽酶在葡萄糖稳态中发挥重要作用。它的一些底物，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、利钠肽和缓激肽，都可以调节糖代谢[17]。最近PARADIGM-HF研究结果显示，服用沙库巴曲缬沙坦可改善2型糖尿病和肥胖症病人的血糖水平，使机体对胰岛素敏感性增强[18]。但是目前对于应用沙库巴曲缬沙坦可更好地控制血糖的病理生理机制尚不完全清楚，可能是通过抑制脑啡肽酶而升高体内的脑啡肽、缓激肽、胰高血糖素样肽-1来实现调控糖尿病病人葡萄糖稳态[19]。此外，PARADIGM-HF研究结果还显示，服用沙库巴曲缬沙坦的糖尿病病人糖化血红蛋白(HbA1c)长期降幅比依那普利治疗的病人更大，且需要开始口服降糖药物或胰岛素治疗的病人更少[20]。沙库巴曲缬沙坦在治疗糖尿病心肌病、肾病、周围神经病变和血管病变方面发挥了有利作用。

4.3 稳定心律失常 心律失常可诱发并加重心力衰竭，严重时或可引起猝死。最新的研究表明，沙库巴曲缬沙坦具有抗心律失常作用，并且与依那普利相比，还可降低病人猝死率[21]。虽然沙库巴曲缬沙坦这一作用的确切机制目前还尚不清楚，但Sarrias等[22]指出，可能是沙库巴曲缬沙坦在这一过程中直接抑制脑啡肽酶降解增加了脑啡肽酶浓度，从而逆转心脏重构和调节神经激素途径产生抗心律失常作用，降低室性快速性心律失常和室性期前收缩的发生率，从而降低心源性猝死的发生率。De Diego等[23]研究表明，与ACEI/ARB类药物比较，使用沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低、植入具有远程监测能力自动除颤仪(ICD)的心力衰竭病人，可以降低心室期前收缩负荷，减少非持续性室性心律失常和适当的自动除颤仪电击。

4.4 预防心肌梗死导致的心功能受损 心肌梗死后可导致心肌细胞大量坏死，引起心脏收缩和舒张功能减退。长期心功能障碍可致心排血量明显下降最终发展成心力衰竭。动物实验表明，在小鼠急性心肌梗死模型中，沙库巴曲缬沙坦可通过改善氧化应激、抑制炎性因子和降低脂质斑块含量来保护缺血性心肌损伤[24]。此外，使用沙库巴曲缬沙坦比单独使用缬沙坦，在预防心肌梗死引起的心室功能障碍方面具有短期和长期益处，可以减少纤维化和心肌瘢痕，增加梗死区的灌注[25]。这些发现为研究沙库巴曲缬沙坦对急性心肌梗死病人的心脏保护作用提供了有益依据。因此，一项第3阶段的随机对照PARADISE-AMI研究目前正在招募急性心肌梗死病人[26]。这项试验将评估沙库巴曲缬沙坦与雷米普利在减少心血管死亡、心力衰竭住院和门诊心力衰竭的主要复合终点事件发生方面的益处，在急性冠脉综合征且左室射血分数降低的病人中，沙库巴曲缬沙坦是否会比ACEI带来更多的益处。

5 沙库巴曲缬沙坦临床应用存在的问题及安全性展望

沙库巴曲缬沙坦作为目前临床治疗心力衰竭的新型药物之一，临床应用的主要问题包括临床医生不熟悉、病人不愿替换传统药物、安全问题以及药物报销问题等[27]。那么如何克服这些临床实施障碍使沙库巴曲缬沙坦更好地被医生和病人接受将是临床应用中面临的重要问题。对于这些问题，应该主动对医生进行使用沙库巴曲缬沙坦培训，让医生更好地掌握该药的使用方法，有使用经验的医生应该分享他们的临床应用经验，以确保病人更好地接受沙库巴曲缬沙坦治疗。对于病人而言，要更多地了解该药的有益作用和安全使用方法。至于药物报销问题，最新的国家医保报销药品中已将其纳入报销范围，报销比例最高可达90%。

在PARADIGM-HF试验中，低血压是沙库巴曲缬沙坦最常见的不良反应，服用该药物的病人中有14.0%出现症状性低血压，而依那普利组病人有9.2%出现症状性低血压，但低血压与停药率增加无关。沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组血管性水肿发生率分别为0.45%和0.24%，差异无统计学意义(P=0.13)，此外沙库巴曲缬沙坦可引起咳嗽、高钾血症或肾脏损害，但这些副作用均少于依那普利组[28]。另有研究显示，抑制淀粉样蛋白-β多肽的降解可能对阿尔茨海默病、老年性黄斑变性和脑淀粉样血管病有影响，但是抑制脑啡肽降解可能产生的不良后果大部分证据来自动物模型的研究，而这一证据与人类的相关性尚不清楚[29-30]。总之，相对于依那普利，病人对沙库巴曲缬沙坦的安全性和耐受性良好。

6 小 结

目前在心血管疾病中，心力衰竭仍是发病率及致死率极高的疾病之一，使用传统的抗心力衰竭药物后仍有较高的心力衰竭恶化风险，造成病人的生活自理能力及后续生活质量差、家庭经济负担加重，这仍是需要关心及面对的重要问题。在PARADIGM-HF研究中沙库巴曲缬沙坦的益处已经在临床应用中得以证实，与传统抗心力衰竭治疗药物相比，服用该药可降低6个月死亡率和心力衰竭住院风险。因此，沙库巴曲缬沙坦应替代现有的ACEI/ARB药物，而不是作为辅助治疗，可进一步降低心力衰竭病人的住院率和死亡率，减轻经济负担，这无疑给心力衰竭病人带来了一丝曙光。同时沙库巴曲缬沙坦在治疗高血压、心律失常、控制葡萄糖稳态、预防心肌梗死引起的心室功能障碍和改善心力衰竭病人生活质量方面也具有非常好的疗效。但对于沙库巴曲缬沙坦的副作用，临床应用中也需要警惕。