扶正祛瘀法治疗帕金森病有效性的Meta分析
2021-09-24江海林郝文杰杨文明汪美霞
江海林，郝文杰，杨文明，汪 瀚，汪美霞，李 祥，杨 悦
帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种中枢神经系统退行性疾病，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势平衡异常等运动障碍为主要特征，除上述运动症状外，帕金森病病人还可以表现出嗅觉障碍、睡眠障碍、便秘等非运动症状。随着我国人口老龄化，我国65岁以上人群帕金森病的患病率为1.7%，85岁以上人群患病率甚至达到5%，给社会和家庭带来了沉重的负担[1]。帕金森病的病因及发病机制尚不完全明确，西医治疗主要采用多巴丝肼等药物，但随着病程延长和药物的长期使用，疗效降低，出现开关现象、剂末现象等严重不良反应。中医药治疗帕金森病具有一定的优势，随着对本病的研究深入，逐渐认识到瘀血贯穿帕金森病的全过程，治疗时在补益肝肾的同时应注重活血化瘀的应用[2]。近几年，此类文献报道较多，但尚缺乏系统评价，为进一步明确扶正祛瘀法治疗帕金森病的疗效，本研究通过系统分析扶正祛瘀法治疗帕金森病的文献，以期为帕金森病的中医药诊治提供循证医学证据和理论依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源 计算机检索扶正祛瘀法治疗帕金森病的随机对照试验.检索范围：中文数据库检索包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方资源数据库、维普资源整合平台(VIP)、中国生物医学文献网络版数据库(SinoMed)，外文数据库包括PubMed数据库、The Cochrane Library数据库、EMbase数据库。检索时限：自建库至2020年12月31日，辅以手工检索，中文检索词包括帕金森病、帕金森氏病、震颤麻痹、颤证、扶正、补肝、补肾、健脾、活血、祛瘀等；英文检索词：“Parkinson′s disease”“traditional Chinese medicine”“huoxue”“bushen”“jianpi”等。根据数据库要求，采用主题词和自由词结合的方式，将上述检索词构建检索式进行文献检索，以CNKI检索为例：
#1 帕金森病
#2 帕金森氏病
#3 震颤麻痹
#4 颤证
#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4
#6 活血
#7 化瘀
#8 通瘀
#9 破血
#10 通络
#11 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10
#12 扶正
#13 补肝
#14 补肾
#15 健脾
#16 #12 OR #13 OR #14 OR #15
#17 #5 AND #11 AND #16
1.2 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(RCT)，对是否盲法不做要求；②研究对象：明确诊断为帕金森病的病人，年龄、性别、病程等不限；③干预措施：治疗组必须包括扶正祛瘀治法(包括中药煎剂、中药颗粒剂、中成药等)；④结局指标：至少包括帕金森病综合评分量表(UPDRS)或各部分、帕金森病病人生活质量问卷(PDQ-39)、治疗前后有效率中的一项。
1.3 排除标准 ①理论探讨、动物实验、研究进展、非随机对照试验的文献；②受试对象为继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征的文献；③对照组使用了扶正或者活血化瘀法的文献；④重复发表，统计方法错误的文献；⑤无明确帕金森病诊断标准的文献；⑥样本量及数据不完整的文献。
1.4 资料提取 由两位评价者(江海林、郝文杰)独立阅读所检索文献的标题和摘要，根据上述信息，排除不符合纳入标准的文献，余下的文献下载全文并阅读全文，进一步确认是否满足纳入标准，交叉核对纳入的试验结果，如产生分歧，则由第三方(李祥)协助判断。
1.5 文献质量评价 纳入文献的方法学质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具的7个条目，包括：随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、研究结局盲法、结局数据的完整性、选择性报道研究结果、其他偏倚来源；每个条目对照Cochrane风险偏倚评估标准做出“低风险偏倚”“风险偏倚未知”“高风险偏倚”的评价，如遇分歧，与第三方协商判断。
1.6 统计学处理 采用 Cochrane 协作网提供的RevMan 5.4软件进行异质性检验和Meta分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)，连续性变量采用均方差(mean difference，MD)，并计算95%的置信区间(confidence interval，CI)和P值。以I2值结合P值评估纳入研究间的异质性大小，若P≥0.1，I2≤50%，提示无异质性或异质性较小，采用固定效应模型合并分析；若P<0.1，I2>50%，提示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型分析。绘制漏斗图，并根据其形态分布评价纳入研究的发表偏倚。
2 结 果
2.1 文献筛选结果 根据检索策略，各数据库初检获得文献936篇，采用NoteExpress软件去除重复文献。阅读标题、摘要，并进一步阅读全文后，根据纳入标准和排除标准，最终共纳入文献30篇。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究的30篇文献[3-32]研究均采用随机平行对照设计，涉及2 437例帕金森病病人，其中治疗组1 241例，对照组1 196例。纳入研究的基本特征详见表1。
表1 纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价 纳入文献的方法学质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具，纳入研究的偏倚风险评价结果详见表2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 临床疗效总有效率 纳入的30项研究中共有15项研究[3-4，8，11-12，16，19-21，25-29，31]报道了临床疗效总有效率，涉及病人1 034例，其中治疗组532例。异质性检验结果，P=0.000 2，I2=65%，说明总体纳入的研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，治疗组临床疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.38，95%CI(1.21，1.57)，P<0.000 01]。详见图2。
图2 两组临床疗效总有效率比较的Meta分析森林图
2.4.2 UPDRS评分 纳入的30项研究中共有15项研究[3-5，8-9，11，15-19，23，27，30-31]报道了UPDRS评分，涉及病人978例，其中治疗组498例。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=93%，说明总体纳入的研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，治疗组治疗后UPDRS评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.94，95%CI(-7.42，-2.46)，P<0.000 1]。详见图3。
图3 两组治疗后UPDRS评分比较的Meta分析森林图
2.4.3 UPDRSⅠ评分 共有5项研究[11，14，20，23，32]报道了UPDRSⅠ评分，涉及病人430例，其中治疗组215例。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=95%，说明总体纳入的研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，治疗组治疗后UPDRSⅠ评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.57，95%CI(-1.10，-0.05)，P<0.05]。详见图4。
图4 两组治疗后UPDRSⅠ评分比较的Meta分析森林图
2.4.4 UPDRSⅡ评分 纳入的30项研究中共有14项研究[3，7，10-12，14-15，20，22-23，25，29，31-32]报道了UPDRSⅡ评分，涉及病人1 214例，其中治疗组611例。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=96%，说明总体纳入的研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，治疗组治疗后UPDRSⅡ评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.70，95%CI(-3.98，-1.42)，P<0.000 1]。详见图5。
图5 两组治疗后UPDRSⅡ评分比较的Meta分析森林图
2.4.5 UPDRSⅢ评分 纳入的30项研究中共有15项研究[3，6，10-12，14-15，20，22-25，29，31-32]报道了UPDRSⅢ评分，涉及病人1 274例，其中治疗组641例。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=97%，说明总体纳入的研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，治疗组治疗后UPDRSⅢ评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.54，95%CI(-5.98，-1.10)，P=0.004]。详见图6。
图6 两组治疗后UPDRSⅢ评分比较的Meta分析森林图
2.4.6 UPDRSⅣ评分 共有5项研究[11，14，20，31-32]报道了UPDRSⅣ评分，涉及430例，其中治疗组215例。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=96%，说明总体纳入的研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，治疗组治疗后UPDRSⅣ评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.96，95%CI(-1.59，-0.33)，P=0.003]。详见图7。
图7 两组治疗后UPDRSⅣ评分比较的Meta分析森林图
2.4.7 PDQ-39评分 共有5项研究[7，13-14，23，32]报道了PDQ-39评分，涉及514例，其中治疗组259例。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=98%，说明总体纳入的研究存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，治疗组治疗后PDQ-39评分低于对照组[MD=-5.63，95%CI(-9.42，-1.83)，P=0.004]。详见图8。
图8 两组治疗后PDQ-39评分比较的Meta分析森林图
2.5 发表偏倚分析 部分整合分析漏斗图对称性较差，提示所纳入的文献存在一定的发表偏倚。详见图9。
图9 临床疗效总有效率比较的漏斗图
3 讨 论
中医认为帕金森病属中医学“颤证”范畴，病机以肝肾亏虚、气血不足、虚风内动为本，风火痰瘀夹杂、本虚标实互结为标，随着病程日久，加之帕金森病病人多为老年人，肝肾亏虚，正气虚弱，导致气血运行不畅，内生瘀血，瘀血贯穿疾病全过程[33]。肝肾不足是帕金森病的发病基础，而血瘀风动则是发病的中心环节，瘀血及内风始终贯穿于本病发生发展及转归的各个阶段，提倡扶正祛瘀治法干预帕金森病[34]。扶正祛瘀法在RCT中已经被证实有效且安全性较好，本研究针对扶正祛瘀法治疗帕金森病的临床研究进行 Meta 分析，共纳入30项相关研究，涉及2 437例病人，其中治疗组1 241例。Meta分析结果显示，扶正祛瘀法治疗帕金森病可改善病人临床症状、改善UPDRS评分，提高总有效率，部分整合分析漏斗图对称性较差，提示所纳入的文献存在一定的发表偏倚，有待于后期纳入更多更高质量的研究进一步分析。
由于外文文献相关报道较少，经严格筛选后，本研究纳入的文献全部为中文文献。文献质量上只有小部分文献采用了多中心、随机双盲，大部分文献存在样本量偏小、随机方案不详、未使用盲法、研究质量不高等问题，使得Meta分析结果发生偏倚的概率增加、误差增大。在今后的中医药临床研究中，研究设计时尽量采用多中心、盲法，严格按照随机化原则，并详细说明随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，详细说明病例的退出和脱落情况，诊断和疗效评价方面，采用公认的标准和疗效评价，尽可能地减少研究本身因素造成的偏倚，以提供更加准确有效的研究证据。
