2型糖尿病认知功能障碍病人的影响因素及中医证候分布特点研究

杨 静，张卓然，李 静，田 心，李 玲

随着2型糖尿病(T2DM)发病率的增长，阿尔茨海默病(AD)在全球的发病率逐渐上升。Moh等[1]研究发现T2DM病人与认知功能下降之间存在着一定的联系。发现T2DM认知功能障碍的危险因素，对提前预防并早期筛查出T2DM认知障碍病人具有重要意义。对T2DM认知障碍进行早期诊断和治疗可防止进展为阿尔茨海默病，而中医在治疗T2DM合并认知障碍方面具有独特优势，中医证型不同病人的认知功能有一定差异。本研究探讨T2DM病人影响认知功能的相关因素及中医证候分布特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月—2019年6月在陕西省中医医院老年病科住院的T2DM病人共128例，根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分分为认知功能正常组(MoCA评分≥26 分，26例)和认知功能障碍组(MoCA评分<26 分，102例)。所有研究对象符合1999年世界卫生组织T2DM诊断标准[2]。排除标准：急性脑血管病病史≤3个月；其他原因导致认知障碍的全身疾病，如：甲状腺功能减退、垂体功能减退、帕金森病、脑炎等。本研究对象获得我院伦理委员会批准，病人或家属签署知情同意书。

1.2 研究方法 病人的一般资料、认知功能评定由我科经过培训人员收集，实验室检查由我院检验科人员完成。

1.2.1 一般资料收集 包括年龄、性别、受教育年限、糖尿病病史等。

1.2.2 认知功能评定 MoCA量表总分为 30 分，≥26 分为认知功能正常。简易精神状态量表(MMSE)总分30分，MMSE≥27分为认知功能正常[3]。

1.2.3 实验室检查 所有入组病人禁食8 h 以上，次日空腹抽取肘静脉血检测糖化血红蛋白、同型半胱氨酸(Hcy)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。留取24 h尿，完善24 h尿白蛋白检查；完善颈部血管超声、感觉阈值、眼底及血糖等检查，统计两组颈动脉软斑检出率、糖尿病神经病变发病率、糖尿病视网膜病变发病率及低血糖发生率。

1.3 中医辨证分型 中医辨证分型主要依据《中医病证诊断疗效标准》[4]、《中医诊断学》[5]以及刘妍等[6]文献分为4型：精髓亏虚、脾肾两虚、痰瘀互阻、肝热郁结。精髓亏虚型：腰酸骨软，步行艰难，舌瘦色淡，脉沉细；脾肾两虚型：腰膝酸软，肌肉萎缩，食少纳呆，气短懒言，口水外溢，泄泻，舌体淡胖，脉细弱；痰瘀互阻型：面色恍白，苍白无泽或面色晦暗，气短乏力，舌胖脉细滑或舌紫暗，脉细弦或涩；肝热郁结型：头晕头痛，心烦易怒，口苦目干，咽干口燥，尿赤便干，舌质黯红，舌苔黄或黄腻，脉弦滑或弦细而数。再依据中医八纲辨证原则将精髓亏虚证、脾肾两虚证归为虚证组，痰瘀互阻证、肝热郁结证归为实证组。

2 结 果

2.1 认知功能障碍组、认知功能正常组临床资料比较 认知功能障碍组年龄、糖尿病病史占比、糖化血红蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白、颈动脉软斑检出率、低血糖事件发生率均大于认知功能正常组，而受教育年限小于认知功能正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)；认知功能障碍组、认知功能正常组神经病变及视网膜病变发生率、性别、TG、TC、HDL比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 认知功能障碍组、认知功能正常组临床资料比较

2.2 影响认知功能的Logistic回归分析 以MoCA评分判定结果为因变量，年龄、糖尿病病史、糖化血红蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白、颈动脉软斑检出率、低血糖事件发生率、神经病变发生率、视网膜病变发生率、性别、TG、TC、HDL作为自变量进行Logistic回归分析。结果显示，糖化血红蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白为认知障碍发生的独立影响因素。详见表2。

表2 影响认知功能的Logistic回归分析

2.3 虚证组和实证组病人一般资料比较 102例T2DM合并认知功能障碍病人中实证67 例，虚证35 例。虚证组和实证组性别、年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 虚证组和实证组病人一般资料比较

2.4 虚证组和实证组MMSE评分比较 实证组计算和注意力及总分高于虚证组，差异均有统计学意义(P<0.05)，虚证组和实证组其余各分项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 虚证组和实证组MMSE评分比较(±s) 单位：分

2.5 虚证组和实证组MoCA评分比较 实证组总分、注意力和延迟回忆评分均明显高于虚证组(P<0.05)。详见表5。

表5 虚证组和实证组MoCA评分比较(±s) 单位：分

3 讨 论

近年来，T2DM和阿尔茨海默病在全球的发病率逐年上升[7]，T2DM可增加阿尔茨海默病的风险，与T2DM认知障碍相关的危险因素有代谢、激素、炎症、遗传、环境等。更重要的是，微动脉和毛细血管神经血管单位(NVU)提供了功能性充血所必需的神经-血管耦合，以提供区域性活动神经元所必需的脑血流[8]。目前糖尿病认知功能障碍发病机制尚不完全明确。孙悦[9]研究认为，高糖激活Toll样受体9(TLR9)信号通路可以诱导糖尿病小鼠认知损害，其信号通路TLR9/ p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)/p53的激活与高糖诱导的神经元凋亡密切相关。Akhtar等[10]报道在人和啮齿类动物组织中，如在代谢综合征/T2DM中发现升高的葡萄糖和低聚β-淀粉样蛋白(Aβ)肽，被认为是阿尔茨海默病的关键介质，表明氧化还原介导的脑蛋白翻译后修饰将Aβ、高血糖与代谢综合征、T2DM、阿尔茨海默病的认知功能障碍联系起来。Butterfield 等[11-12]认为大脑主要以葡萄糖作为能量，但在阿尔茨海默病和轻度认知损害中，葡萄糖代谢明显降低，可能至少部分归因于涉及糖酵解、三羧酸循环和三磷酸腺苷(ATP)生物合成酶的氧化损伤。因此，认知功能所需的ATP过程受损，导致突触功能障碍和神经元死亡。

本研究首先根据MoCA量表测评发现年龄、糖尿病病史、糖化血红蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白、颈动脉软斑检出率、低血糖事件发生率、受教育年限均与认知功能受损有关。上述影响因素中，年龄、受教育年限、糖尿病病史、LDL、颈动脉软斑检出率等均已有研究报道[13]，本研究中认知功能正常组病人无低血糖事件发生，因此，推测低血糖的发生对糖尿病认知功能障碍有重要作用。有研究表明，反复低血糖可改变链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠海马代谢[14]，与无糖尿病的老年病人相比，合并有糖尿病的老年病人认知功能障碍风险增加了1.5倍。同样血糖波动幅度越大的老年糖尿病病人发生认知功能障碍的风险明显增加[15]。在认知功能损伤的Logistic回归分析中发现，糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、Hcy、24 h尿蛋白是MoCA评分的独立影响因素。目前有越来越多的证据表明，在老年T2DM病人中，糖化血红蛋白与认知功能受损密切相关[16]。郝爱景[17]研究认为，血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Hcy水平与痴呆的发病有关，血清Hcy水平与阿尔茨海默病病人认知功能水平的下降幅度有关，血清Hcy水平与MMSE、MoCA评分均呈负相关。黄邦锋等[18-19]研究认为，认知功能障碍与Hcy相关，24 h尿蛋白与糖尿病肾病有关；有研究认为，糖尿病认知障碍与肾脏损害关系密切，糖尿病肾病病人海马内胆碱能神经元的数量及质量均受损[13]。

中医学中没有糖尿病认知功能障碍的病名，依据糖尿病认知功能障碍的临床表现，可归属于“消渴”“呆症”范畴。综合现代各家研究成果，糖尿病认知功能障碍病位在脑，病机符合中医五脏藏神为中心的整体辨证观。因此，五脏藏神观指导糖尿病认知功能障碍的辨治，更有针对性，更能发挥治疗本病的优势。五脏神志活动与气机密切关联，从人体摄入五味，转化成水谷之精，产生五脏之气，再至产生精神活动。此过程中，若脾气虚弱，失于运化，脾不散精，水谷精微输布障碍，不能正常转输至肺、胃、肾等脏腑，从而使其滋养不足，发生消渴。赵佶《圣济总录》云：“消渴病……健忘怔忡，筋骨羸劣，肌肉瘦痒”；李杲《兰室秘藏》记载消渴病“舌根强硬，肿痛，四肢痿弱……喜怒健忘”。王永炎院士采用益气养阴、解毒通络法治疗糖尿病认知功能障碍获得较好的临床效果，从而提出了毒损脑络学说[20]。张德志[21]研究显示，补肾益精、健脑增智法可改善阿尔茨海默病模型小鼠记忆功能及脑组织损伤。刘妍等[6]应用聚类分析方法，将认知功能障碍整体归纳分为虚证、实证。

目前量表仍然是检测认知功能的主要手段。对比MMSE和MoCA 量表发现，MMSE量表判别认知功能障碍的特异性和敏感性分别为100%和18%， MoCA量表判别认知功能障碍的特异性和敏感性分别为87%和90%[22]。两者区别和优势明显，MoCA量表的敏感性明显高于MMSE。因此，筛查认知障碍病人应选择敏感性更高的MoCA量表。本研究结果显示，实证组MMSE量表注意力及总分较虚证组高(P<0.05)；实证组MoCA量表总分、注意力和延迟回忆评分均明显高于虚证组(P<0.05)。说明MoCA量表较MMSE对T2DM认知障碍中医证型的区分更详细且有优势。有研究结果显示，糖尿病认知功能障碍临床以肾虚髓减证和痰浊阻窍证为主， 认知功能障碍实证病人的中医证候积分明显高于虚证病人，说明两种证型病人存在不同程度的认知功能障碍[23]。而本研究结果显示，实证较虚证病人注意力和延迟回忆能力更差，实证病人注意力和延迟回忆分值更高。但认知功能得分更高的实证病人预后是否更好，有待进一步研究。