解读“亚洲人群糖尿病黄斑水肿管理专家小组共识”△

邵毅 石文卿 肖昂

糖尿病黄斑水肿(DME)是糖尿病患者视力丧失的主要原因之一[1]。目前DME的治疗主要侧重于改善解剖学参数[如减少黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)]和提升功能参数(如提高视力)[2]。在过去的十年里，DME的治疗引入了抗血管内皮生长因子(VEGF)药物和皮质类固醇药物，并作为主要的治疗选择[3]。目前的治疗共识将抗VEGF药物的应用作为大多数患者的一线治疗。尽管抗VEGF药物(如雷珠单抗、阿柏西普及贝伐单抗等)和皮质类固醇(如地塞米松和氟喹诺酮)在DME的治疗中显示出良好的效果[4-5]，但仍缺乏关于如何选择适当一线药物的全面共识[6]。最新的“亚洲人群DME管理专家小组共识”(以下简称“共识”)[7]，主要采用问卷方式对来自世界各地的视网膜专家进行问答以达成共识，从而得出DME的治疗指南。此外，该共识还提供了DME合并其他疾病时的治疗意见，如稳定型青光眼患者的类固醇治疗、眼压升高者的管理，以及关于白内障发展的建议。本文将对该共识进行解读，旨在为亚洲人群DME的治疗提供指南。共识涉及的主要方面包括：确定抗VEGF药物的应答者类型，明确必要时更换药物的适当时间，阐明玻璃体内注射地塞米松可以作为一线治疗的适应证，并为玻璃体内使用地塞米松的潜在并发症(即眼压升高和白内障进展)提供循证管理考虑。

1 共识设计方案

该共识是在2017年发布的Delphi问卷的基础上设计了一份问卷，问卷包括4个部分：明确抗VEGF治疗后的应答反应、类固醇治疗方案、类固醇的使用和副作用、费用和依从性/报销模式[6]。该问卷共制定了47个问题，由来自世界各地的12名视网膜专科医生分别在两个不同的场合以不记名的方式回答了问卷。当12名医生中有9名(75%)意见一致时，就认为对该条建议达成了共识。从问卷的每个部分得出的建议被总结成一个共识指南，为临床医生提供一个简单的DME治疗共识。

2 治疗共识

2.1 单纯DME患者治疗共识该共识根据对治疗的反应不同将DME患者进行分类：(1)目标疗效:Snellen视力达到6/6及以上或CMT<300 μm;(2)疗效良好:Snellen视力达到6/12及以上，且CMT<300 μm或治疗后CMT改善>10%； (3)疗效不良：单次或两次或三次注射抗VEGF药物后Snellen视力<6/6，且CMT仍>300 μm或CMT改善<10%;(4)无效:3+Prn注射抗VEGF药物后Snellen视力<6/6,且CMT仍>300 μm或CMT改善<10%。DME治疗共识总结见图1。

图1 DME的治疗共识

随着糖尿病患病率的增加，预计到2030年，全球DME患者人数将达到5630万[8-9]。亚洲糖尿病人口的增长预计将比全球平均增长更严重。因此,制定亚洲人群的DME诊疗共识显得十分重要。共识认为，DME患者在制定个体化治疗方案之前，需要从多个角度及因素进行权衡。既往研究结果显示，DME的治疗效果受视网膜灌注状态(缺血性或非缺血性)、玻璃体黄斑界面(玻璃体黄斑界面异常与否)、水肿部位(中心型或非中心型受累)、临床病程(慢性或非慢性)、水肿分布(局灶性或弥漫性)等因素的影响[10]。共识小组成员一致认为，在对患者进行个体化治疗之前有必要对DME患者进行分类。共识将DME患者分为增殖性、非增殖性、缺血性、非缺血性四类。

既往激光治疗一直被认为是DME患者的标准治疗方法，但由于激光所产生的瘢痕会随着时间的推移逐渐增大而影响中心视力，故不适用于中心型DME患者[11]。欧洲视网膜专家协会(EURETINA)的指导方针提示，焦点/格栅样激光光凝现在主要用于非中心型DME患者[2]。对于中心型DME患者，目前抗VEGF药物的应用被认为是其一线治疗方法。但有证据表明，DME中存在炎症因素，白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-1β、VEGF和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等在DME眼中表达上调。这种炎症损伤机制导致的血-视网膜屏障破坏，不仅会造成视网膜下和视网膜内液体的积聚，而且还刺激黏附分子的表达，从而促进炎症细胞的黏附能力[12]。因此，单一的抗VEGF治疗可能对很大比例(>40%)的DME患者无效[4]。此外,Elnahry等[3]研究认为，抗VEGF药物对糖尿病患者黄斑血流状态的影响并未得出确凿结论。

由于越来越多的证据证明类固醇在DME治疗过程中起到了积极的作用[13]。Bux等[14]进行的一项回顾性研究发现，在玻璃体内植入地塞米松后，难治性DME患者的CMT显著降低。通过抗炎和VEGF抑制作用，类固醇可稳定视网膜毛细血管并降低其通透性，减少血浆蛋白向间质组织的渗漏。类固醇注射物可在未接受治疗的患者中显示出良好和安全的临床效果[15]。既往研究表明，早期从抗VEGF药物改为类固醇药物可获得更好的治疗效果[10,16]。 Mishra等[17]将140例DME患者分为2组并分别给予雷珠单抗及地塞米松治疗，4个月的随访观察结果显示，地塞米松植入组患者的CMT无复发迹象，且其远期预后可能较注射雷珠单抗组更好,而注射雷珠单抗组所有患者CMT在给药后第4个月均返回至基线值。此外，就目前国内药价而言，抗VEGF药物价格昂贵，更改为类固醇药物治疗可较大程度减轻患者经济负担。故共识指出，在3次抗VEGF注射后反应不佳的DME患者可以改用替代治疗，即更换抗VEGF药物或者行类固醇植入。

特异性的循环促炎细胞因子(VEGF、IL等)作为血清生物标志物及其与DR和DME进展的可能相关性已被报道[18]。但这些标志物目前不足以确定 DR 和 DME 的炎症严重程度，因此在该共识中并未提及。硬性渗出物主要是由于黄斑水肿不完全清除而形成的，可导致严重的中央视觉障碍[11]，由于手术切除和黄斑激光治疗黄斑中心凹硬性渗出长期效果不佳[19]，因此,治疗应侧重于防止硬性渗出物到达黄斑中心凹。玻璃体内注射抗VEGF药物或地塞米松植入物均能有效地减少和抑制DME患者的硬性渗出[20-21]。

Bressler等[22]研究发现，在玻璃体切割和非玻璃体切割患者玻璃体内注射抗VEGF药物，两组患者的最佳矫正视力和CMT并无显著差异。既往另一项研究证实，玻璃体内注射抗VEGF药物对玻璃体切割术后的DME患者治疗效果亦佳[23]。在一项基于家兔的实验中，玻璃体内注射地塞米松对玻璃体切割和非玻璃体切割者都能有效地治疗难治性DME，玻璃体切割不影响地塞米松注射物治疗DME的有效性和安全性[24]。故该共识未区分患者是否有玻璃体切割史。Sudhalkar等[25]对玻璃体内注射地塞米松至少1次的患者进行了回顾性研究，以确定地塞米松在玻璃体内的注射部位与眼压的关系，结果显示，保持在睫状体/扁平部(近眼前段处)同一部位的多次注射发生高眼压的可能性更高。故眼科医师在操作时可尽量避免同一部位的多次注射,以免加重高眼压发生的概率。

2.2 合并青光眼根据是否有青光眼病史，共识将DME患者分为4组，具体诊疗总结见图2。

图2 有无青光眼病史的DME患者使用地塞米松治疗后的分组和治疗建议 注:1 kPa=7.5 mmHg。

在诊断为高眼压、青光眼(包括正常眼压性青光眼、类固醇反应)的DME患者中，共识指出必须保持眼压稳定才能进行玻璃体内类固醇治疗，且该类患者要在整个玻璃体内治疗过程中进行全程降眼压治疗。对于有青光眼病史或类固醇治疗史的患者，共识认为在以下情况可以安全地使用地塞米松：在开始治疗前必须控制眼压；患者在整个类固醇治疗期间坚持使用抗青光眼药物；在治疗后1周和2周常规密切随访，治疗后6周常规随访；若检测到眼压升高，应立即治疗;定期检查视野、眼压、视盘和生活质量等参数。如果药物耐受性不佳或眼压控制不佳，建议改用另一种药物或相应地增加抗青光眼药物。如果眼压指标没有达到，建议咨询青光眼专家。

Bilgic等[26]研究显示，在16.8个月的平均随访期间内，有五分之一的DME患者玻璃体内注射地塞米松后观察到眼压升高(>25 mmHg)。其他观察性研究也报道了同样的结论，玻璃体内注射地塞米松后0%～30%的患者出现眼压增高的情况[15]。由于高眼压被认为是玻璃体内注射类固醇的常见副作用[27]，因此在注射类固醇时应密切监测眼压，观察到眼压升高时应立即使用降眼压药物进行治疗。Malcles等[28]研究发现，对于129例由于玻璃体内注射类固醇致高眼压的DME患者，97%的患者仅用局部降眼压眼液治疗就能成功控制眼压，这表明玻璃体内注射类固醇类药物所引起的高眼压一般是短暂的，在临床常规操作中可以容易地得到控制。而一项前瞻性随机临床试验研究证实，眼内注射抗VEGF药物可能导致长期的眼压增高，从而需要降眼压治疗[29-30]。Bressler等[31]研究发现，DME患者在接受抗VEGF治疗后眼压持续升高或进行降眼压治疗3年后累积高眼压的概率为10%。由此可见，与抗VEGF药物相比，使用类固醇药物进行玻璃体内注射患者患青光眼的风险相对较低。综上所述，结合共识提示，对于无青光眼或局部降眼压治疗即可控制青光眼的高眼压患者，可以使用玻璃体内注射类固醇治疗DME，仔细评估受益风险比，并于治疗后第1周、第2周及第4～6周密切随访眼压，以便修改治疗方案。

2.3 合并白内障DME患者在治疗12～24个月时(注射2～4针后)应被告知可能发生白内障。如果由于白内障而导致视力受到影响，达到最佳矫正视力最好的治疗方法是进行白内障手术。在接受白内障摘出手术的DME患者中，共识小组建议在超声乳化人工晶状体植入术后(即白内障手术结束时)进行玻璃体内注射类固醇，以利于伤口稳定。

白内障被认为是玻璃体内注射皮质类固醇的一个重要并发症[32-33]。既往有报道提示，接受地塞米松治疗的有晶状体眼患者中与白内障相关的不良事件发生率为67.9%[34]。但对于抗VEGF治疗后白内障的发生也有报道，发生率较低，为0%～15.4%[35]。这些结果表明，有晶状体眼患者(特别是年轻患者)应该接受抗VEGF治疗而不是地塞米松治疗。该共识专家小组在治疗可能有风险的患者方面提供了建议(见白内障治疗)。由于白内障手术在全球范围内已普及，且风险极小，在评估了益处/风险比后，特别是在类固醇治疗中可以防止DME术后炎症加重的情况下，地塞米松可以应用于老年有晶状体眼患者。同时,在糖尿病患者术中行玻璃体内注射联合超声乳化人工晶状体植入术可以获得良好的功能和解剖学结果[36-37]。

3 总结

目前DME最常见的治疗方案是玻璃体内注射抗VEGF药物。但对亚洲人群而言，治疗费用是影响患者依从性的重要因素之一，因高昂的治疗费用导致患者经济负担重而使患者依从性差,从而带来不理想的视觉效果。目前已有大量证据支持替代疗法的使用，如玻璃体内植入类固醇药物等。相比抗VEGF药物，玻璃体内植入类固醇药物给药频率较低、治疗费用较低、患者依从性相对较好[2]。类固醇药物不仅在抗VEGF药物反应差的情况下可作为二线药物，且在人工晶状体眼、依从性差、玻璃体切割史和接受白内障手术的患者中也可作为一线治疗方法。同时也可根据在玻璃体内注射类固醇治疗期间产生的不同副作用而采取相应的预防措施。

该共识通过治疗前对DME患者进行分类，提供了一线治疗的选择以及切换治疗方案时机的参考，并充分阐明了在类固醇或玻璃体内地塞米松治疗期间不同情况下应采取的预防措施。每个DME患者都应根据自身情况而被个性化管理，广大眼科医师可结合该共识选择适合DME患者的治疗方案，最大限度地提高患者视力和延长治疗效果。