血清β淀粉样蛋白1-42水平与老年2型糖尿病患者认知功能关系研究

张利红，王引娣，吴冠吉，王 翔，王 芳

(1.西安市中心医院内分泌科，陕西 西安 710004；2.西安市中心医院心血管内科，陕西 西安 710004)

随着社会的发展、生活水平的提高及人们生活方式的变化，2型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，特别是老年人中2型糖尿病的发病率明显升高。2型糖尿病与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)关系密切，多项研究[1-4]表明，糖尿病中AD的发生风险高于正常，而AD患者中很多合并糖尿病或糖尿病前期状态，AD患者存在外周高胰岛素血症和胰岛素敏感性下降，且该变化与记忆障碍相关，故有学者将AD称为3型糖尿病。两者的共同点在于淀粉样物质沉积，AD患者大脑中会有β淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)和tau蛋白沉积，而2型糖尿病患者胰腺组织中有大量人胰岛淀粉样多肽(hIAPP)[1]。通过冷冻电镜微电子衍射方法测定来自Aβ和hIAPP的11个残基片段的原子结构，发现两者具有64%序列相似性，且其骨架原子间具有高度的结构相似性。而且，这些片段的原纤维通过自交和杂交可诱导形成淀粉状蛋白。此外，针对一个片段的抑制剂对全长Aβ和hIAPP也具有交叉效力，并可降低两种蛋白质的细胞毒性[5]。Moreno-Gonzalez等[6]研究表明，与健康对照组相比，脑内注射含有hIAPP聚集物的胰腺匀浆的APP小鼠大脑中Aβ沉积明显增加，表明hIAPP和Aβ可能通过交叉接种相互作用。以上研究均表明Aβ和hIAPP有非常密切的关系，两者水平可相互影响。普通2型糖尿病患者中存在hIAPP沉积，但对其Aβ水平方面的研究较少。Aβ最常见的两个亚型是Aβ1-40和Aβ1-42，研究发现Aβ1-42与突触损害及记忆力减退的相关性更高[7]，其毒性更高，故将其作为AD的一种特征性标志物。鉴于2型糖尿病与AD的密切关系，对于AD特异性标志物Aβ1-42在2型糖尿病患者血清中水平变化是本研究要探索的内容之一。2型糖尿病常合并高血压，两者均为代谢性疾病，此类患者Aβ1-42的特点及其与认知的关系也是本研究的内容。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年9月至2018年12月西安市中心医院内分泌科收治的2型糖尿病患者118例为糖尿病组，其中男性74例，女性44例；年龄62～81岁；合并高血压者64例，未合并高血压者54例。病例纳入标准：符合WHO 1999年2型糖尿病诊断标准；符合WHO 1998年高血压诊断标准。排除标准：糖尿病酮症酸中毒、低血糖昏迷、感染等糖尿病急性并发症；精神发育迟滞、痴呆、脑外伤、抑郁症、精神分裂症等；甲状腺功能减退症等能影响认知功能的其他躯体性疾病；继发性高血压。于体检中心选取同时期健康体检者35例为对照组，其中男性16例，女性19例；年龄61～80岁。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 实验室检查：入院后1 d，于空腹状态下取研究对象静脉血5 ml，离心1 h，分离血清并将其置于低温状态下进行保存。采用酶联免疫吸附(ELISA)检测Aβ1-42及胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平，试剂盒由武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司生产提供，产品货号分别为E-EL-H0543c和E-EL-H0086c。采用美国Beckman AU5800全自动生化分析仪检测研究对象血糖、肾功能、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)等生化指标。使用色谱法(美国伯乐公司D10)测定糖化血红蛋白(HbA1c)。以上仪器均由具备资质的固定人员操作并定期对仪器进行质检。

1.2.2 认知功能检查：蒙特利尔认知评估(MoCA)评分由指定的经过培训的护士进行，采用统一的调查表和标准化调查语，涉及8个认知领域，共有11个问题，总分为30分，26分及以上为正常，低于26为认知功能障碍。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，两组间均数比较采用独立样本t检验。两组间计数资料比较采用卡方检验。认知评分与年龄及Aβ1-42水平的关系采用Pearson法分析。以MoCA评分26分为界将认知功能分为两组，以Logistic回归法分析认知与Aβ1-42、高血压之间的关系。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般资料及生化指标比较 见表1。两组体重指数(BMI)、HbA1c、Aβ1-42、IGF-1、HDL、LDL、Hcy比较有统计学差异(均P<0.05)。

表1 两组一般资料及生化指标比较

2.2 糖尿病组合并高血压与未合并高血压患者一般资料及生化指标比较 见表2。合并高血压与未合并高血压患者年龄、BMI、尿蛋白、Hcy、Aβ1-42比较有统计学差异(均P<0.05)。

表2 糖尿病组合并高血压与未合并高血压患者一般资料及生化指标比较

2.3 糖尿病组合并高血压与未合并高血压患者MoCA评分比较 见表3。合并高血压患者MoCA总分低于未合并高血压患者(P<0.05)。

表3 糖尿病组合并高血压与未合并高血压患者MoCA评分比较(分)

2.4 糖尿病组合并高血压与未合并高血压患者其他慢性并发症发生情况比较 见表4。合并高血压患者冠心病、脑血管病变、糖尿病肾病发生情况高于未合并高血压患者(均P<0.05)。

表4 糖尿病组合并高血压与未合并高血压患者其他慢性并发症发生情况比较[例(%)]

2.5 MoCA评分与年龄、Aβ1-42相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，未合并高血压患者年龄与MoCA评分未表现出相关性(r=-0.284，P=0.212)，Aβ1-42与MoCA评分呈正相关(r=0.470，P=0.032)；合并高血压患者年龄与MoCA评分存在负相关(r=-0.703，P<0.01)，Aβ1-42与MoCA评分无相关性(r=0.331，P=0.06)。

2.6 Aβ1-42及高血压与认知功能障碍的关系 将MoCA评分以26分为界值分为两组，以其作为因变量，以Aβ1-42水平、是否高血压作为自变量，进行病因分析。校正年龄、受教育程度、饮酒等因素后，二元Logistic回归分析结果显示，Aβ1-42水平升高，认知功能障碍风险降低(OR=0.991，95%CI：0.984～0.998，P=0.019)；合并高血压患者发生认知功能障碍的风险增高，但无统计学差异(OR=4.13，95%CI：0.81～21.29，P=0.089)。

3 讨 论

已有很多学者研究过2型糖尿病与认知功能的关系，认为血糖、血压、血脂均与认知相关[8]。也有学者认为2型糖尿病患者尿蛋白升高导致认知功能下降[9]，这与我们的研究结论也是一致的。认知功能损害到一定程度则为AD。Aβ是AD患者脑内的特征性沉积物，也是老年斑的核心部分。Pluta等[10]研究表明，脑缺血在导致Aβ沉积中起着关键作用，Aβ1-42与Aβ1-40相比更容易聚集形成Aβ沉淀的核心，因此脑梗死后血清Aβ1-42浓度降低。周永等[11]研究显示，颅内外动脉狭窄患者的血清Aβ1-42水平显著降低。承欧梅等[12]研究显示，血管性痴呆组血浆Aβ水平明显低于脑卒中组和正常对照组。大脑缺血性病变后血清Aβ1-42降低的机制考虑为缺血性病变后脑组织缺血、缺氧造成Aβ代谢途径出现障碍，使其过度沉积于脑实质内致神经元遭受破坏，从而使外周血中Aβ1-42含量降低。本研究结果显示，糖尿病组患者Aβ1-42水平明显低于对照组，考虑与糖尿病患者多存在脑缺血有关。

高血压是糖尿病常见的并发症之一，发生率为30%～80%。2型糖尿病患者合并高血压通常是多种心血管代谢危险因素并存的表现，两者并存提高了糖尿病患者的病死率[13]。本研究所入组的118例2型糖尿病患者中有64例合并高血压，与上述数据也是符合的。有研究[14-16]表明高血压可导致大脑灌注不足、缺氧及血脑屏障受损，增加大脑Aβ聚集，从而损伤脑神经元，高血压与淀粉样蛋白沉积量呈正相关。高血压与AD 发生、发展更为密切[17]，高血压通过影响脑血管病变参与AD 发病，血压升高可能会损害血管，导致脑淀粉样血管病并降低Aβ在脑内的清除率，从而加速AD进程[18]。关于Aβ的研究多集中在AD相关方面，高血压患者中此方面研究较少见。本研究显示，2型糖尿病合并高血压患者Aβ1-42水平低于2型糖尿病未合并高血压患者，且前者冠心病、脑血管病及糖尿病肾病发生率高于后者，而前者认知水平低于后者，说明心脑血管病变与认知功能存在紧密联系，从而印证了上述理论。相关性分析提示，在合并高血压患者中MoCA评分与年龄呈负相关，而在未合并高血压患者中未呈现明显相关性，说明高血压患者随着年龄增长更易合并认知功能障碍；在未合并高血压患者中MoCA评分与Aβ1-42呈正相关，而在合并高血压患者中无明显相关性，说明在未合并高血压患者认知功能方面，Aβ贡献较大。糖尿病合并高血压患者认知功能减退除与Aβ1-42有关外，高血压可能是此类患者认知功能障碍的重要危险因素，这与王炜炜等[19]研究结论是一致的。我们将MoCA量表评分以26分为界值分为两组进行病因分析，发现Aβ1-42水平越高，认知功能障碍风险越低。另外，合并高血压患者发生认知功能障碍的风险增高，但无统计学意义，可能与样本量较小有关，在后续研究中我们会扩大样本量进行验证。

综上所述，老年2型糖尿病合并高血压患者Aβ1-42水平与认知功能具有相关性，其水平降低是认知功能障碍的危险因素；随着年龄增长，出现认知功能障碍的可能性增大；高血压可能是糖尿病合并认知功能障碍的危险因素。对糖尿病患者进行Aβ1-42监测有助于预测认知功能障碍发生风险，以便尽早采取针对性措施(如记忆性策略训练[20])预防。