联合抗血小板方案辅助激素对IVIG无反应型KD患儿近远期疗效及安全性的影响

任 敏，洪 山

(厦门市第五医院儿科，福建 厦门 361101)

川崎病(KD)是儿科常见急性发热出疹性疾病之一，多见于6岁及以下婴幼儿，患儿以全身中小血管非特异性炎性反应为主要临床特征，尤以冠状动脉病变最为危重，严重者出现冠状动脉瘤甚至死亡[1]。国内外诊疗指南推荐KD患儿标准治疗方案为丙种球蛋白(IVIG)静脉输注+阿司匹林口服，但临床报道显示，超过15% KD患儿治疗后病情控制效果欠佳，药物反应性较差，且出现冠状动脉损伤概率也更高。目前针对IVIG无反应型KD患儿临床多通过加用糖皮质激素冲击治疗以提高疗效，同时强化抗血栓药物应用重要性亦获得医学界的认可[2]。而国外学者多项报道证实，氯吡格雷辅助应用有助于预防远期动脉血栓形成和降低冠状动脉病变严重程度，但对于IVIG无反应型KD患儿能够使其获得更佳的临床受益仍缺乏相关前瞻性临床研究证实[3]。本文旨在探讨联合抗血小板方案辅助激素对IVIG无反应型KD患儿近远期疗效及安全性的影响，为临床治疗方案的选择提供更多循证依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2011年3月至2017年10月收治的IVIG无反应型KD患儿共60例，根据治疗方案不同分为对照组(34例)和联合组(26例)。两组性别、年龄、体重及发热病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)符合《儿科学》中KD诊断标准[4]；(2)IVIG治疗后36 h体温≥38 ℃；(3)急性期行初次治疗；(4)年龄≤6岁。排除标准：(1)严重继发感染；(2)病程>2个月；(3)非典型KD；(4)其他导致体温调节异常疾病；(5)凝血功能障碍；(6)重要脏器功能障碍；(7)临床资料不全。本研究方案经伦理委员会批准，且患儿家长知情同意。

1.2方法

1.2.1治疗方法 全部患儿均给予IVIG+泼尼松龙方案，包括：(1)IVIG 2 g/(kg·d)静脉滴注1 d，再改为1 g/(kg·d)静脉滴注2 d；(2)泼尼松龙1～2 mg/(kg·d)分次口服，并根据退热情况逐步减量至停药。对照组患儿在上述基础上加用阿司匹林口服，用药剂量30 mg/(kg·d)；联合组患儿则在对照组基础上与氯吡格雷口服联用治疗，用药剂量1 mg/(kg·d)口服。两组患儿抗血小板治疗时间均为12周。

1.2.2观察指标 (1)记录患儿退热、肿大淋巴结缩小、黏膜弥漫出血减轻及肢体红斑减轻时间，计算平均值；(2)采用贝克曼UniCel DxH 600型全自动血细胞分析仪进行白细胞(WBC)计数和血小板(Plt)计数检测；(3)采用苏州艾莱萨生物科技有限公司生产免疫比浊检测试剂盒进行纤维蛋白原(FIB)水平检测；(4)疗程开始后随访12个月，记录患者冠状动脉扩张和冠状动脉瘤发生例数，计算百分比，其中冠状动脉扩张判定标准为3岁及以下患儿冠状动脉内径≥2.5 mm，>3～9岁患儿冠状动脉内径≥3.0 mm；冠状动脉瘤判定标准为冠状动脉扩张形状异常，且冠状动脉内径超过4 mm[5]；(5)记录患儿治疗后头晕头痛、胃肠道反应、瘀点瘀斑及皮疹发生例数，计算百分比。

2 结 果

2.1两组患儿症状缓解时间比较 联合组患儿症状缓解时间显著短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿症状缓解时间比较

2.2两组患儿治疗前后WBC、Plt计数及FIB水平比较 联合组患儿治疗后WBC、Plt计数及FIB水平均显著优于对照组治疗后及同组治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后WBC、Plt计数及FIB水平比较

2.3两组患儿随访冠状动脉扩张和冠状动脉瘤发生情况比较 联合组患儿冠状动脉扩张和冠状动脉瘤发生率均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿随访冠状动脉扩张和冠状动脉瘤发生情况比较[n(%)]

2.4两组患儿毒副作用发生情况比较 两组患儿毒副作用发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患儿药物毒副作用发生情况比较

3 讨 论

KD发病机制较为复杂，至今尚未彻底阐明，其中免疫调节异常继发炎性细胞因子及趋化因子合成分泌亢进在加重病情方面的重要性已获得广泛认可[6]。相关基础及临床研究显示，KD患儿体内血小板源性炎症介质刺激血管通透性增加和血小板异常聚集状态上升是导致冠状动脉血栓形成的重要始动因素；同时血小板于受损血管内皮处黏附聚集亦可加重血栓病情[7]。近年来国内外诊疗指南已将抗血小板干预作为KD患儿急性期及恢复期治疗方案的重要组成部分；而IVIG无反应型KD远期发生冠状动脉扩张或冠状动脉瘤风险更高，故此类患儿对于抗血小板干预需求更加迫切[8]。

相关临床报道显示，KD患儿行抗血小板药物干预可有效降低远期冠状动脉血栓、扩张及动脉瘤发生风险，其中阿司匹林是临床最为常用的抗血小板药物之一，其主要通过提高乙酰化环氧合酶-1活性，抑制前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)合成分泌而达到抗血小板效应，降低远期血栓形成风险[9]。但大量临床报道证实，单纯阿司匹林抗血小板干预辅助用于IVIG无反应型KD患儿治疗在降低远期冠状动脉病变发生风险和严重程度方面效果欠佳，随访1年总发生率可达30%～55%，难以满足临床需要[10]。

氯吡格雷属于高效口服抗血小板药物，其主要作用机制为经肝细胞内细胞色素 P450 酶系代谢后不可逆性抑制ADP受体，与血小板表面受体结合，增强糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 复合物活性，进而发挥高效抗血小板聚集的作用[11]。已有研究显示，氯吡格雷联合阿司匹林可有效延缓血管疾病病情进展，保护冠状动脉及提高远期生存率[12]。本研究结果显示，联合组患儿症状缓解时间均显著短于对照组(P<0.05)；联合组患儿治疗后WBC、Plt计数及FIB水平均显著优于对照组治疗后及同组治疗前(P<0.05)；联合组患儿冠状动脉扩张和冠状动脉瘤发生率均显著低于对照组(P<0.05)，提示联合抗血小板方案辅助用于IVIG无反应型KD患儿治疗在促进病情康复、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度及预防远期冠状动脉病变发生方面具有优势。此外，两组患儿毒副作用发生率比较差异无显著性(P>0.05)，则证实两种抗血小板药物联合应用并未加重IVIG无反应型KD患儿药物不良反应风险，安全性符合临床需要。

综上所述，联合抗血小板方案辅助激素治疗IVIG无反应型KD患儿可有效控制病情进展，降低血液黏稠度，预防冠状动脉损伤发生，且安全性值得认可。