脂蛋白相关磷脂酶A2预测阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者伴缺血性脑血管病的临床价值

嵇朋 孙根 屈雪萍 寇启星 郭向东 江利敏

1郑州市第三人民医院（河南大学肿瘤医院）神经内科（郑州450000）；河南中医药大学第一附属医院2耳鼻喉科，3体检中心（郑州450000）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种在成年人中高度流行的睡眠障碍［1］。近年来，随着对OSAHS 研究的不断深入，OSAHS 伴发的缺血性脑血管病（ischemic cerebrovascular disease，ICVD）逐渐引起神经内科领域的关注。OSAHS 已被证实是ICVD 的独立危险因素之一，并且可能影响病情发展及预后结局［2］。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作为一种新型炎性标志物，不仅是心血管疾病和动脉粥样斑块活动的独立危险因素之一［3］，而且与缺血性卒中的风险增加密切相关［4］。然而，国内外关于OSAHS 患者中Lp-PLA2 与ICVD 的发生之间的关系研究较少。本研究旨在探讨OSAHS 患者的Lp-PLA2 水平与ICVD 之间的关系，以及Lp-PLA2对OSAHS 患者发生ICVD 的预测作用及临床价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象连续纳入2018年1月至2020年2月郑州市第三人民医院神经内科收治的OSAHS 患者93 例，诊断均符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011 修订版）》分类标准［5］。缺血性脑血管病包括：脑梗死，短暂性脑缺血发作，可逆性缺血性神经功能缺失等疾病。排除标准：（1）年龄＜18 岁或＞85 岁；（2）中枢性睡眠呼吸暂停综合征；（3）上呼吸道抵抗综合征；（4）发作性睡病；（5）运动障碍；（6）接受过OSAHS 治疗；（7）慢性酒精中毒；（8）恶性肿瘤；（9）妊娠期妇女；（10）急性或慢性感染；（11）自身免疫性疾病；（12）合并严重心肝肾等脏器器质性损害；（13）拒绝参加本研究。所有患者根据是否合并ICVD 分为OSAHS 伴ICVD 组（38 例）和OSAHS 不伴ICVD 组（55 例）。本研究已通过作者医院医学伦理委员会批准通过（伦理批件号：2017-04-01-K01），所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集收集所有入组患者的人口统计学资料如年龄、性别，体质量指数（BMI），相关血管危险因素（如高血压病，糖尿病，冠心病，高脂血症），个人史（如吸烟、饮酒史）等信息。

1.2.2 Lp-PLA2 水平检测于入院第2 天的清晨采集空腹外周静脉血3 mL，置于EDTA 抗凝管中，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）测量血清Lp-PLA2水平。

1.2.3 多导睡眠图评估所有入组患者进行一夜的多导睡眠图（polysomnography，PSG）监测检查。记录呼吸暂停-低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）。AHI 定义为监测的睡眠中每小时发生的呼吸暂停和呼吸不足事件的总数。同时测定氧饱和度指数（oxygen desaturation index，ODI）、最小动脉血氧饱和度（minimal arterial oxygen saturation，Mini SaO2）、平均动脉血氧饱和度（mean arterial oxygen saturation，Mean SaO2）。

1.3 统计学方法应用SPSS 25.0 软件对数据进行统计学分析，对定量资料进行正态性和方差齐性检验，符合正态分布的用均数±标准差表示，组间比较采用LSD-t检验。定性资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。二元logistic 回归分析OSAHS患者伴ICVD 的相关危险因素。应用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）分析Lp-PLA2 对OSAHS 患者伴ICVD 的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及Lp-PLA2水平对比与OSAHS不伴ICVD 组相比，OSAHS 伴ICVD 组患者年龄较大，AHI、ODI、Lp-PLA2 水平及高血压病患病率较高（P＜0.05）。两组患者性别、BMI、吸烟及饮酒史，冠心病、糖尿病、脂代谢紊乱患病率及Mini SaO2等差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料及Lp-PLA2 水平对比Tab.1 Comparison of clinical data and Lp-PLA2 levels between the two groups

2.2 OSAHS 伴ICVD 的相关危险因素的分析对OSAHS 患者伴ICVD 的相关危险因素的进行二元logistic 回归分析，发现年龄越小（OR= 0.910，95%CI：0.866 ～0.956）、AHI 越低（OR= 0.913，95%CI：0.853 ～0.977）是OSAHS 患者合并ICVD 的保护因素，Lp-PLA2升高（OR=1.033，95%CI：1.018 ～1.049）是OSAHS 患者伴ICVD 的危险因素，见表2。

表2 OSAHS 患者伴ICVD 的相关危险因素的logistic 回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors associated with ICVD in OSAHS patients

2.3 Lp-PLA2 对OSAHS 患者伴ICVD 的预测价值Lp-PLA2预测OSAHS患者伴ICVD的ROC曲线下面积为0.805（95%CI：0.710 ～0.880，P＜0.001），Lp-PLA2最佳预测值为257.39 ng/mL（敏感度86.8%，特异度67.3%），见图1。

图1 Lp-PLA2 预测OSAHS 患者伴ICVD 的ROC 曲线Fig.1 The ROC curve of Lp-PLA2 predicting OSAHS patients with ICVD

3 讨论

有关OSAHS 引起脑血管疾病的确切机制目前尚不明确，可能是夜间阻塞性呼吸暂停发作可引起间歇性低氧血症发生，由于交感神经的活化和内皮素等血管收缩物质的释放，导致血压急剧升高及血管事件的发生［6］。有学者提出OSAHS 患者在慢性缺氧情况下，会刺激炎性因子大量释放，诱导全身炎症反应，从而加速动脉粥样硬化［7］。氧化应激和炎症反应，可能是OSAHS患者诱发缺血性脑血管病发病的关键因素，OSAHS 患者合并高血压病、缺血性卒中和心肌缺血的风险明显升高［8-10］。

Lp-PLA2是磷脂酶A2的超家族成员，主要是由单核细胞和巨噬细胞在炎症前期产生的保守酶，能够产生如溶血磷脂酰胆碱和非酯化脂肪酸等物质，上述物质具有促炎作用，能够促进体内炎症反应发生和参与动脉粥样硬化过程，同时与血管壁改变中涉及的信号通路活化相关［11］。Lp-PLA2 有两种形式，超过80%的血浆Lp-PLA2 与低密度脂蛋白上的载脂蛋白B 结合，而其余部分与低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白A 结合参与血液循环［12-13］。

流行病学研究［14-16］表明，Lp-PLA2 能够协同低密度脂蛋白胆固醇的有害作用和易损斑块脆弱性、心脑血管事件发生。患有OSAHS的肥胖儿童中Lp-PLA2 血浆活性升高，当存在内皮障碍或经行腺扁桃体切除术治疗OSAHS 后，Lp-PLA2 活性降低［17］。常保强等［18］发现OSAHS 患者血浆Lp-PLA2水平升高，提示其体内存在Lp-PLA2 相关性炎性反应，OSAHS 伴脑梗死患者炎性反应明显且持续时间较长。XU 等［19］发现Lp-PLA2 可能与OSAHS患者的OSAHS严重程度和心血管事件的发生有关，其可能是OSAHS 患者发生心血管事件的重要独立预测因子。另有研究［15］表明，Lp-PLA2 活性较高的患者发生冠心病和卒中的风险更高，提出Lp-PLA2活性是普通人群中冠心病和缺血性卒中的重要预测指标。刘贞等［20］发现增强型体外反搏可降低不稳定型心绞痛患者血浆LP-PLA2水平，改善血管内皮舒张功能。由此可见，Lp-PLA2 产生的炎性物质诱导的体内炎症反应可能在OSAHS 及缺血性心脑血管事件发病中起重要作用。

本研究发现，OSAHS 伴ICVD 组的Lp-PLA2 水平显著高于OSAHS不伴ICVD组，并进一步分析发现Lp-PLA2 升高是OSAHS 患者伴ICVD 的危险因素，升高的Lp-PLA2水平对OSAHS并发缺血性脑血管病具有一定的预测价值，与国外研究结果相似［21-22］。MOISE 等［21］发现Lp-PLA2 水平与OSAHS 严重程度有关，可用于预测合并代谢综合征的OSAHS 患者心血管事件的发生。BAKCI 等［22］研究证实唤醒指数较高的OSAHS 患者的LP-PLA2 水平较高，可能容易出现心脑血管事件。结合上述结果，笔者分析Lp-PLA2 促使OSAHS 患者合并ICVD 的原因，可能是夜间低氧血症诱导了氧自由基的产生，机体处于低水平的炎症状态，Lp-PLA2 催化水解低密度脂蛋白表面的磷脂，继而释放溶血磷脂酰胆碱和氧化脂肪酸，这些介质触发了炎症级联反应，诱发动脉粥样硬化斑块破裂，从而导致ICVD的发生。

综上所述，Lp-PLA2 与OSAHS 患者ICVD 的发生有关，且高水平的Lp-PLA2可能对OSAHS患者伴ICVD 具有一定的预测价值。Lp-PLA2 在临床监测方法简便，患者易于接受，Lp-PLA2有望成为一种理想的评价OSAHS 发生缺血性脑血管病的血液参考标志物。本研究为单中心研究，数据来源较局限；其次，未针对Lp-PLA2 能有进一步的治疗措施相关研究。故仍需大样本多中心临床研究及纵向研究证实，且其机制尚需进一步探索。