伴轻度认知功能障碍的2型糖尿病患者突显网络的多模态磁共振研究

雷雨萌,官一童,齐 菲,王 嫚,苏 宇,邵志荣,张小玲,张东升*

(1陕西省人民医院MRI室,西安 710068;2延安大学医学院医学影像系;3西安医学院研究生工作部;*通讯作者,E-mail:yunyun122424@126.com)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是认知功能障碍的独立危险因素,长期高血糖会加速轻度认知功能障碍向痴呆的转化[1]。因此,识别T2DM相关认知功能障碍的神经影像学表现对疾病诊断及预后具有重要意义。既往的神经影像学研究[2,3]发现,T2DM患者默认网络、感觉运动网络等功能连接异常。另有研究[4]发现随着认知损伤的加重,T2DM患者默认网络内以及默认网络与控制网络间的功能连接紊乱更加明显,这些研究提示,T2DM患者脑网络的异常连接随认知损害的进展而加重。

突显网络(salience network,SN)同样是参与维持正常认知功能的重要脑网络,其结构及功能的损伤会加速认知损伤,主要表现为辨别环境刺激的能力减弱及广泛的注意力障碍[5]。既往多个研究[6-8]发现T2DM患者SN核心脑区神经元自发活动增强及网络内部功能连接升高,推测SN的这种改变可能源于代偿机制。然而这些研究未对T2DM患者的认知水平进行详尽的划分,且少有研究针对性地关注伴有轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)的T2DM患者SN内部功能的改变。可见,T2DM患者SN随着认知功能损伤会出现怎样的改变目前尚不清楚。先前的研究[5]证实MCI及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者SN内部功能连接减低并与注意控制的下降等认知功能衰退有关,提示存在认知功能损伤的患者SN内功能连接减低。据此,我们推测,合并MCI的T2DM患者SN内部功能连接减低并可能与认知功能下降相关。结构异常是功能损伤的基础。因此,本研究拟采用ICA及局部脑区VBM方法探讨DMCI(T2DM with cognitive impairment)患者SN结构及功能改变与认知功能的关系,为揭示SN在T2DM相关认知功能损伤中的作用提供影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究选取于2019年11月至2020年10月在陕西省人民医院内分泌科就诊的T2DM患者65例,所有被试均符合2014年WHO糖尿病诊断标准。均为右利手,至少接受过6年教育。所有被试排除标准:①存在磁共振检查禁忌证;②有证据显示存在脑部器质性病变;③其他系统性疾病;④物质依赖者;⑤患有精神疾病者。根据认知水平将T2DM患者划分为合并认知功能障碍(DMCI)组及认知功能正常组(DMCN)组。DMCI组的纳入标准为:①有记忆力减退的主诉或有证据显示存在记忆力下降,并对日常一般生活活动的维持产生影响;②MMSE评分>24分,MoCA<26分者;③没有其他生理性或精神性疾病引起的认知障碍。通过查阅住院病历录入所有被试人口学及临床相关资料。所有被试均自愿签署知情同意书并被详细告知实验方案及流程,本研究已获陕西省人民医院伦理委员会批准。

1.2 神经心理学测试

在MRI扫描前,由至少具有5年以上工作经验的心理科医生对所有被试者进行一系列神经心理学测试。本研究采用MMSE(mini-mental state examination)及MoCA(montreal cognitive assessment)量表评估被试一般认知功能;采用连线测试A(trail-making test part A,TMT-A)评估被试神经反应速度及注意力;画钟测验(clock drawing test,CDT)用以评估被试视觉空间功能及执行能力。

1.3 影像学数据采集

MRI数据采集使用Philips 3.0T Ingenia磁共振,使用16通道头线圈。扫描过程中患者保持闭眼,清醒,平静呼吸,尽量不要思考特别的事情。给被试佩戴降噪耳机以减少机器噪声的影响,在线圈内部放置软垫增加受试者扫描时的舒适感并固定头部。首先为了排除脑实质有器质性病变的被试,行常规T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列扫描,随后行3D-T1WI及静息态fMRI扫描。3D-T1WI序列扫描时选用正中矢状位前后联合的连线作为扫描定位线,采用三维快速扰相梯度回波T1加权序列(3D-FSPGR T1WI),主要扫描参数为:TE 4.6 ms,TR 10 ms,层厚1 mm,间隔0 mm,FOV 180 mm×180 mm,矩阵256×256。静息态数据采用梯度回波平面成像序列,扫描参数如下:TR 2 s,TE 30 ms,FOV 230 mm×230 mm,矩阵128×128,翻转角度90°,层厚为4 mm,34层,共采集200个全脑。

1.4 数据预处理

在Matlab2014b中运行DPABI 3.0工具箱对静息态fMRI数据进行预处理和分析。预处理流程如下:去除前10个时间点,进行时间校正和头动校正(剔除平动≥1.5 mm或/和角动≥1.5°的患者),空间标准化到蒙特利尔(MNI)标准脑模板(分辨率3 mm×3 mm×3 mm),最后,采用半高全宽(fullwidth half-maximum,FWHM)为6 mm的平滑核对图像进行平滑,以消除空间噪声,提高信噪比。采用GIFT软件对所有预处理后的数据进行ICA,使用SOI-GICA算法,进行100次GICA,分解得到30个成分,每个成分代表某一特定网络的空间分布,为了展现与每个特定成分相关的体素,进行fisher-z转换。应用GIFT软件内的SN模板进行空间匹配分析,并配合数名研究员肉眼观察评估每个成分对应的空间分布情况(SN主要包含双侧前扣带皮层及额岛叶皮层)、时间序列的波动及低频(<0.1 Hz)振幅峰值等,提取每个被试的SN成分。

VBM分析采用Matlab2014b基础上运行SPM12及DPABI 3.0中的VBM工具箱,数据处理流程如下:原始DICOM图像转换为NIFTI图像,行组织分割,得到脑脊液、白质和灰质图像,采用FWHM为8 mm的高斯平滑核对分割后的图像进行平滑,接着对脑组织成分图像进行建模得到可用于统计分析的图像。

1.5 统计分析

采用SPSS18.0软件对两组被试的一般临床资料及神经心理学评分进行统计分析,计量资料以均数±标准差表示,采用t检验比较两组间数据有无差异;计数资料以例数表示,采用χ2检验比较两组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。

ICA分析时,为了保证SN的组内完整性,使用DPABI 3.0工具箱分别对两组进行单样本t检验,使用GRF校正,校正后P<0.05,得到主要包含SN相关脑区的最显著结果,应用并集算法将两组的功能连接统计z图合并,以此作为Mask,用于后续的分析。功能连接组间分析采用DPABI 3.0工具箱,对两组成分进行双样本t检验,Mask采用单样本t检验结果的并集,组间比较结果采用GRF校正(单个体素P<0.001,校正后P<0.05)。VBM分析利用DPABI 3.0工具箱,对两组被试的灰质体积进行组间双样本t检验,Mask采用ICA中单样本t检验结果的并集,组间比较结果采用GRF校正(单个体素P<0.001,校正后P<0.05)。利用DPABI 3.0工具箱分别提取组间差异脑区的功能连接z值及灰质体积。

2 结果

2.1 人口学资料及神经心理学测试结果

两组在性别、年龄、受教育程度、病程、BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、CDT及并发症均无统计学差异,DMCI组认知量表评分(MMSE、 MoCA)明显低于DMCN组(P<0.001),DMCI组TMT-A得分显著高于DMCN组(P<0.05,见表1)。

2.2 SN内功能连接及GMV比较结果

相对于DMCN组,DMCI组右侧FIC功能连接及灰质体积减低(见表2,图1)。

表1 两组被试人口学资料及神经心理学测试结果

表2 被试者SN内功能连接及灰质体积差异有统计学意义的脑区

A.相对于DMCN组,DMCI组SN功能连接减少的脑区;B.相对于DMCN组,DMCI组SN灰质体积减少的脑区;条图上绿色-蓝色对应t值从小至大(对应-5至0)图1 DMCI组与DMCN组SN功能连接及灰质体积存在统计学差异的脑区Figure 1 Brain regions with significant difference in FC and GMV of SN between DMCI group and DMCN group

2.3 相关性分析结果

相关性分析结果显示,DMCI患者病程与TMT-A得分呈正相关(r=0.364,P=0.044,见图2)。

图2 DMCI患者病程与TMT-A得分的相关性Figure 2 Correlation between the disease duration and TMT-A score in DMCI patients

3 讨论

本研究探讨了DMCI患者SN功能及结构的改变特点,结果发现,与DMCN患者相比,DMCI患者SN内右侧额岛叶皮层(fronto-insular cortex,FIC)功能连接减低并灰质体积减小,提示T2DM相关的认知下降可能与右侧FIC功能及结构改变有关。

SN主要由双侧FICs及背侧前扣带皮层(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)构成,并且具有明显的偏侧性,右侧FIC在认知相关任务的转换过程中发挥着“开关”作用[9]。目前的研究[10]表明,FIC存在一种特殊的von Economo神经元,因而能够快速应答来内外环境的刺激,并调节注意力、工作记忆等其他高级认知活动,FIC异常将会加速认知功能损伤,导致MCI甚至痴呆的发生。先前有研究[5]发现,AD患者SN内FIC的损伤与疾病进程密切相关,提示SN的损伤可能是其识别显著刺激的能力下降的原因之一,从而影响了患者的部分认知功能。本研究中与DMCN患者相比,DMCI患者SN内右侧FIC功能连接减低,提示右侧FIC损伤可能与DMCI患者认知下降相关。一项5年的纵向随访研究发现岛叶是T2DM患者血管神经耦联损伤最为显著的脑区,并与患者记忆功能下降有关[11]。此外,任务态的研究[12]同样证实在记忆负荷下,存在轻度认知障碍和记忆功能障碍的T2DM患者右侧岛叶的激活强度降低。上述的研究进一步证实了我们的推测。

有趣的是,本研究发现DMCI患者SN功能与结构损伤的脑区具有高度的重叠,这不仅表明右侧FIC是T2DM患者认知功能改变的关键节点,而且进一步验证了结构损伤是功能异常的基础。FIC是胰岛素受体高表达的皮层,在长期慢性高血糖状态下,会导致糖基化复合物过多沉积,影响神经元细胞代谢并诱导神经元细胞凋亡,最终导致脑组织萎缩[13]。T2DM引起的高血糖状态及胰岛素抵抗是AD发生的独立危险因素,有研究[14]发现认知正常的T2DM向MCI发展过程中,患者出现脑体积的明显下降,提示T2DM可能会加速神经退行性变的进程,导致认知功能下降。因此,我们推测T2DM可能会加速MCI患者FIC灰质体积的萎缩进程。大脑结构的完整性是各脑网络内部及网络间功能连接精确协调的保证,因此,SN内右侧FIC灰质萎缩可能是导致其网络内部分功能连接减低的原因。

MCI相关认知损伤常表现为注意力、信息加工速度减低等[15],在本研究中DMCI患者TMT-A得分与明显高于DMCN患者,提示随着一般认知功能下降,T2DM患者注意力及信息加工速度损伤也逐渐加重。此外,相关性分析发现DMCI组病程与TMT-A测试得分呈正相关,这可能提示随着病程延长,T2DM患者注意力功能逐渐下降。这与先前的研究[16,17]结果一致,认为随着糖尿病病程的延长,认知功能的损害会变得更加严重。

本研究存在以下局限性。首先,虽然本研究严格区分了T2DM患者认知水平,但缺少健康对照,今后的研究我们将添加健康对照组全面观察不同认知状态下T2DM患者SN的改变模式。其次,T2DM患者的用药情况存在差异,可能对研究结果产生一定的偏倚。

总之,本研究采用ICA与局部脑区VBM结合的方法,探讨了DMCI患者SN功能及结构的改变特点,发现DMCI患者SN功能及结构较DMCN患者存在明显的异常,SN内右侧FIC结构及功能改变可能与T2DM认知功能损伤有关。