国医大师王琦院士临床治疗前列腺增生症的组方挖掘及用药思路探究*

刘丹 ，汤轶波 ，白雪 ，陈亚飞 ，刘桂敏 ，樊晓蕾 ，马茹 ，常征辉 ，李博怿 ，李玲孺 ，郑燕飞 ，刘振权 ，

（1.北京中医药大学中药学院，北京 100029；2.北京中医药大学中医学院，北京 100029；3.国家中医体质与治未病研究院，北京 100029）

良性前列腺增生症（BPH）简称前列腺增生，是指前列腺尿道或膀胱尿道口受到增生的前列腺压迫，最终出现梗阻性（尿无力、排尿时间延长）、刺激性（尿频、尿急、夜尿、急迫性尿失禁和排尿量减少）或者排尿后症状（尿不尽、尿滴沥）的疾病[1-2]。BPH属于中医“癃闭”的范畴，最早记载于《灵枢·本输》：“三焦者，……实则癃闭，虚则遗溺。”[3]中医认为，BPH是由于男子进入“七八”之年，肾气虚衰，肾之阴阳不足致前列腺阴血凝聚而增生肥大。张景岳也曾说：“或以败精，或以槁血，阻塞水道而不通。”国医大师王琦教授是中国工程院院士、中医男科学的创始人及学科带头人。他强调，BPH不等同于“癃闭”，“癃闭”亦不等同于BPH。中医，排尿困难者，称为癃；急性尿潴留者，称为闭。其认为在治疗BPH时，若临床有排尿困难等症出现，当考虑为癃闭；若临床无明显症状，则将BPH归为“癥积”的范畴。

王琦院士从医50余载，对于运用中医药治疗前列腺疾病，尤其是对BPH的治疗有着丰富的临床经验和独到见解，主张将“主病主方”与分期论治相结合，治疗以“疏通”为治则，以散瘀血、消癥积、通水道三法合用为治法。王琦院士提出BPH的发病病机是“肾气亏虚、瘀血阻滞”，其将BPH看作是癥瘕、瘀血阻络导致的排尿不畅，根据血瘀湿阻的共性病机特点，以桂枝茯苓丸加味为治疗的核心主方[4]。笔者对王琦院士门诊治疗BPH患者病例进行数据挖掘，以期总结和探究名老中医治疗BPH的用药规律，为中医临床治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源 本研究以2016年9月—2019年6月王琦院士门诊收治的BPH患者病例为研究对象，筛选出具有完整可靠病例资料的患者32名，共计病案74例（包括同一患者初诊及复诊病案），中药154味。

1.2 纳入标准 根据《王琦男科学》（第2版）筛选出符合BPH中医诊断标准的病案。主要包括湿热蕴结、脾肾气虚、气滞血瘀、气阴两虚以及肾阳不足所致的BPH临床处方记录完整及治疗后病情明显好转者。

1.3 排除标准 不符合BPH中医诊断标准的病案。处方未标注中药剂量或方剂数量的病案。

1.4 分析软件 采用中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承辅助平台系统（V2.5）”软件进行数据录入及结果分析。

1.5 数据处理及核录

1.5.1 数据处理 对处方中涉及炮制工艺命名、地名和别名的中药，参照2015版《中华人民共和国药典》[5]和第 9版《中药学》[6]，将中药炮制品、生品及别名统一为原中药名，进行规范化处理。如炙水蛭、制水蛭、水蛭粉及炙水蛭粉统一为水蛭，仙灵脾统一为淫羊藿，川桂枝统一为桂枝，蚤休、七叶一枝花统一为重楼，蝉衣统一为蝉蜕等。

1.5.2 数据核录 为避免数据录入过程出现错录、漏录等情况，采用3人核录的方法。首先由两人各将一半筛选后的有效病案录入中医传承辅助平台系统（V2.5）的“临床采集”板块，并且后者对前者录入数据进行核对，录入完成后，再由第三人比对原始病案，负责核查中医传承辅助平台系统（V2.5）“平台管理”板块中“医案管理”的所有数据。

1.6 数据分析 根据中医传承辅助平台系统（V2.5）中“统计报表”及“数据分析”板块包含的相关功能，进行用药规律探究和潜在新方挖掘，基本操作包括如下4步：1）提取数据源。2）患者基本信息分析：包括患者年龄、症状频数统计。3）药物信息统计分析：包括药物使用频数、性味归经及药物组合关联规则分析。4）新方挖掘：包括药物间关联系数统计，复杂系统熵聚类分析，无监督熵层次聚类分析。

2 结果

2.1 提取数据源 进入“统计报表”板块下的“医案统计”项，在“中医疾病”中填入“前列腺增生症”，在“处方医师”中填入“王琦”，点击“查询”，获取到录入的有效病案共计74份，方剂75首。

2.2 患者基本信息统计

2.2.1 患者年龄统计 在“医案统计”项下点击“患者基本信息统计”，得到患者年龄统计表，导入Excel进行数据处理和分析。见图1。

2.2.2 患者症状频数统计 在“医案统计”项下点击“症状统计”，将结果导入Excel，得到患者症状共计56种，筛选出频数≥3次的症状进行降序排列。见表1。

表1 BPH患者症状频数统计（频数≥3次）Tab.1 Statistics of symptom frequency of BPH patients(frequency≥3 times)

进入“数据分析”板块下的“医案分析”项，在“中医疾病”中填入“前列腺增生症”，在“处方医师”中填入“王琦”，点击“症状规律”，对74个医案中的56种症状进行规律分析。根据患者症状频数设置支持度个数≥3，置信度≥0.9，点击“症状模式”收集到7条症状组合，包含9种症状，导出Excel，见表2。

表2 症状组合频数统计（支持度≥3，置信度≥0.9）Tab.2 Frequency statistics of symptom combination(support≥3，confidence≥0.9)

2.3 药物信息分析

2.3.1 药物使用频数、性味归经统计 在“医案统计”项下点击“药物频数统计”，将结果导入Excel，得到使用的药物共计154味，出现频数874次。筛选出频数≥22次的药物共计10味，进行频数降序排序。再统计分析药物在总方剂数中的占比。最后在“医案统计”项下点击“药物用量统计”，依次导出使用药物的用量进行统计。见表3。

表3 治疗BPH的药物使用频数统计（频数≥22次）Tab.3 Frequency statistics of herbs used for treating BPH(frequency≥22 times)

在“医案统计”项下点击“性味归经统计”，将结果分别导入Excel，按照频数降序排序并分析其占总频数的百分比。四气分析显示，寒（312次，38.38%），平（259次，31.86%），温（215次，26.45%），凉（22次，2.71%），热（5次，0.62%）。五味分析显示，苦（381次，32.54%），甘（368次，31.43%），辛（251次，21.43%），咸（145次，12.38%），涩（16次，1.37%），酸（10次，0.85%）。归经频数统计结果发现，处方中所使用的中药归经频数前5位分别是肝（512次，24.58%）、脾（254次，12.19%）、胃（241次，11.57%）、心（235次，11.28%）、肾（234次，11.23%）经。以上结果见图2。

图2 治疗BPH的药物性味归经统计图Fig.2 Statistic chart of properties，tastes and meridian tropism of herbs for treating BPH

2.3.2 关联规则分析药物组合 进入“数据分析”板块，在“方剂分析”项下点击“组方规律”，按照默认值、药物使用频数及王琦院士用药经验，设置支持度个数≥22，置信度≥0.9，收集到药物组合29条，包含中药8味，关联规则128条。结果导出后，将所涉及药物组合按频数从大到小排序，见表4。筛选出置信度=1的关联规则共76条，选取其中10条结果，见表5。提取到的8味中药的网络展示见图3。

图3 治疗BPH的药物组合网络展示图（支持度≥22，置信度≥0.9）Fig.3 Network display diagram of herb combination for treating BPH(support≥22，confidence≥0.9)

表4 治疗BPH的药物组合频数统计（支持度≥22，置信度≥0.9）Tab.4 Frequency statistics of herb combinations for treating BPH(support≥22，confidence≥0.9)

表5 治疗BPH的药物组合频数统计（支持度≥24，置信度=1）Tab.5 Frequency statistics of herb combinations for treating BPH(support≥24，confidence=1)

2.4 新方挖掘

2.4.1 药物间关联系数分析 进入“数据分析”板块，在“方剂分析”项下点击“新方分析”，参照文献[7-9]、系统默认值及预使用不同参数值收集到的数据结果，设置相关度为 8，惩罚度为 2，选择“Result2”，点击“聚类”，收集到符合条件的记录共98条。点击“药对系数”，运用改进的互信息法收集到关联药对共11 157条，结果导出后筛选到关联系数≥0.045的药对组合共39条，见表6。

表6 治疗BPH的药物间关联系数统计（关联系数≥0.045）Tab.6 Correlation coefficient statistics among herbs for treating BPH(correlation coefficient≥0.045)

2.4.2 复杂系统熵聚类分析 参数设置同2.4.1，点击“提取组合”，以复杂系统熵聚类法分析得到12组药物核心组合，见表7，网络展示见图4。

图4 治疗BPH的药物核心组合网络展示图Fig.4 Network display diagram of herb core combination for treating BPH

表7 治疗BPH的药物核心组合统计Tab.7 Core combination statistics of herbs for treating BPH

2.4.3 无监督熵层次聚类分析 运用2.4.2提取出的12组药物核心组合，通过无监督熵层次聚类可演化得到6首新处方，见表8，网络展示见图5。

图5 治疗BPH的新方网络展示图Fig.5 Network display diagram of new prescription for treating BPH

表8 治疗BPH的新方组合统计Tab.8 Statistics of new prescription combinations for treating BPH

3 结果分析

本研究对患者年龄、症状、药物使用频数、性味归经以及药物组合规律进行统计分析。结果显示，患者年龄在41～60岁出现频数最高，符合BPH在中老年男性中发病率高的特点。

从症状统计结果上看，患者出现尿急频次最多，舌诊以舌淡红、苔薄、苔白和苔白腻为主，脉诊以脉弦、脉沉、脉滑和脉微为主，还伴有腹坠、乏力、多梦、肛门坠胀、口干等症。另外，从症状组合频数分析，发现同时伴随尿急，苔薄；腹坠、肛门坠胀等症居多，基本符合《王琦男科学》（第2版）中BPH的症状诊断标准。结合医案及国际前列腺症状评分表进行分析，发现大多数患者表现为湿热蕴结，症见口干，尿道灼热；气滞血瘀，症见小便排出不畅；肾阳不足，症见腰酸，肢冷及乏力。中老年人肾阳衰退，常出现多梦、神乏体倦、四肢无力等症，若加之多思善虑，不喜运动，则易产生“血瘀”“气滞”等，以上符合王琦院士的“肾气亏虚、瘀血阻滞”病机理论。

从药物使用上看，处方中频数居前8位的中药分别是水蛭、王不留行、乌药、桃仁、赤芍、桂枝、茯苓、牡丹皮。其中，桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、赤芍是桂枝茯苓丸的药物组成。

从性味归经上看，四气以寒、平、温为主，五味以苦、甘、辛、咸为要。而由于BPH久病会损伤肝脾肾三脏，还会造成肺与膀胱气化受阻[10-11]，故药物以归肝、脾、胃、心、肾经为主。王琦院士认为“肾虚瘀结”为发病的先决条件，同时又与肝脾息息相关，所以临床常采用归肝、脾、肾经的药物温补肾阳，健脾益气。

从组方规律上看，通过关联规则分析提取到支持度≥22，置信度≥0.9的药物组合共29对，出现频数前5的依次是王不留行-水蛭、牡丹皮-赤芍、牡丹皮-桂枝、牡丹皮-茯苓、赤芍-桂枝，表4、5所示可看出，置信度为1的高频药物组合是桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、赤芍，即桂枝茯苓丸药物组成间的相互组合与药物使用频数相符。

从复杂系统熵聚类分析结果上看，可提取出12组药物核心组合用于治疗BPH的新方分析，核心组方1为清热化湿、益气安神之品，可用于湿热蕴结所致的BPH；核心组方2为益气利水、活血化瘀之品，可用于气滞血瘀所致的BPH；核心组方3为清热利湿、凉血解毒之品，可用于湿热蕴结所致的BPH；核心组方4为滋阴清热、活血祛瘀之品，可用于阴虚血瘀所致的BPH；核心组方5为活血祛瘀、利水渗湿之品，可用于脾肾气虚或肾阳不足所致的BPH；核心组方6为活血祛瘀，行气化水、补血活血，清利湿热之品，可用于脾肾气虚、气滞血瘀所致的BPH。

从无监督熵层次聚类的结果上看，由12组药物核心组合演化得到6首新处方。新方1中法半夏有消痞散结之功，藿香可化湿运脾，刺五加善益气健脾，使其补气中又兼渗利水湿，三者合用以消癥散结，清利湿热。若有心神不宁、精神困倦者，加合欢皮解郁宁神，可缓解中老年人因病所致烦心多思。新方2中王不留行善活血通络、利尿通淋；乌药性温，有宽中顺气之效，可用于肾阳不足引起的小便频数。若有血尿者，可加仙鹤草以收敛止血；若有小便不畅者，加薏苡仁通利小便又兼缓解挛急。新方3中紫草有活血凉血之效，半枝莲功善清热解毒、利水消肿，龙葵善利尿通淋，三者配伍，共奏清热利尿之功；若湿热之邪旺盛者，加猪苓、薏苡仁以清热利湿。新方4中川芎味辛性温，为血中气药，丹参善行血中气滞，两者合用有祛瘀行水之效，可缓解气血不畅所致BPH。故若口干多饮，潮热盗汗明显者，加用葛根、石斛生津止渴，滋阴补肾。新方5中王不留行、红花活血祛瘀，若因血瘀而舌质暗，或见瘀斑者，可用牡丹皮清热凉血与天花粉清热泻火按症加减；若前列腺明显增大，质地较硬者，加水蛭破血逐瘀，合茯苓散结利水。新方6中桂枝、茯苓行气利水，赤芍、桃仁活血化瘀，为桂枝茯苓丸减味应用；若前列腺明显肥大者，可加水蛭破癥散结；桃仁、红花、当归为桃红四物汤的主要组成药物，三者均有活血散瘀之效，加茯苓可治瘀血阻滞所致小便不畅。当归、赤芍、天花粉为仙方活命饮的主要组成药物，善清热解毒，用于热毒炽盛引起的前列腺充血水肿、尿赤尿痛等。徐长卿辛散温通；柴胡功善疏泄、升阳举陷；三七化瘀止血，三者合用益气止血、活血散瘀，可治气滞血瘀所致各种痛症。以上新方很大程度上丰富了临床治疗BPH的药物配伍，对中医临床治疗BPH提供了新的思路，虽有大量数据作为支撑，但其是否能在临床广泛应用还需进一步实验验证。

4 讨论

BPH是一种常见的男科疾病，临床发病群体多为中老年男性，据统计，BPH的患病率在40岁以后呈上升趋势[12]，50岁以上中老年发病率达55%以上[13]。西医治疗BPH主要包括西药治疗和微创手术治疗两种手段，但西药疗法会对神经认知、精神和性功能造成损害，产生痴呆和抑郁症等严重不良反应[14-15]。中医讲究整体观和辨证论治，在治疗BPH上有丰富经验和独特优势，而且不良反应少，价格相对低廉，所以探究王琦院士治疗BPH的用药规律、挖掘潜在新方对临床有重大意义。

王琦院士根据自己多年的行医经验，提出“肾气亏虚、瘀血阻滞”的病机理论，辨证分为以下5类：湿热蕴结证、脾肾气虚证、气滞血瘀证、气阴两虚证以及肾阳不足证，治疗以活血化瘀、消除癥积、通利水道为主旨，针对以上5种辨证，治法分别强调清利湿热，散瘀消癥；益气升提，化气行水；活血化瘀，消癥利水；补气养阴，调和阴阳；温肾助阳，化气行水。另外，王琦院士根据早期增生的前列腺造成尿道梗阻，引起尿频、排尿困难，晚期由膀胱颈部充血引起的急性尿潴留等病理表现，对BPH实行分期论治。早期，即癥积期，症见排尿困难；晚期，即癃闭期，症见尿闭、尿潴留。中老年男性肾气亏虚，会使气血津液运行失常，肾不主水则致痰湿内停；另外，气虚无力行血使血液瘀阻，出现因瘀生痰，痰瘀交结的病理特征，均会造成患者罹患癥积期BPH，因此王琦院士认为对BPH癥积期的诊疗较癃闭期更为重要，故其强调在中医临床治疗BPH的过程中要抓住本虚标实的病机特点，结合“辨体－辨病－辨证”的诊疗思路，以肾气虚馁为本，以痰瘀互结为标，不忘扶助正气、培补本元。癥积一般为有形之癥块于体内局部搏结，多是由气滞引起的血瘀、痰凝等而成，可见BPH还属于癥积的范畴，王琦院士深谙癥积为患的病变实质，所以在治法上还兼顾理气活血、化痰散结。综上所述为中医诊治BPH提供了理论依据。

根据上述药物使用频数及组方规律的分析结论来看，置信度≥0.9的药物组合频数前5为桂枝茯苓丸、王不留行、水蛭、乌药药物间的相互组合，加之王琦院士的用药特点是每方多为8味药物，由此推断以上桂枝茯苓丸、王不留行、水蛭、乌药组成的8味药为王琦院士治疗BPH的核心用方。置信度为1的高频药物组合是桂枝茯苓丸药物组成间的相互组合，则推测桂枝茯苓丸为王琦院士治疗BPH之主方。桂枝茯苓丸最早出自《金匮要略》，寒温并用，有活血化瘀，消除癥积之效，用于妇人宿有癥块，以致血瘀经闭，产后恶露不止。其主方思想是软坚散结消癥，方中桂枝为君药，一药两用，既能温通经脉以散瘀，又可平冲降逆以调营卫；桃仁为臣药，助君药散淤消癥；茯苓淡渗利湿，助君药通阳利水。而BPH早期属于癥疾、久瘀的范畴，先为虚后瘀滞，所以用药不能只讲究活血消癥，还要考虑瘀久而化热，桂枝与牡丹皮两药相伍，直入营血，共使经脉通，瘀热散；桂枝与赤芍两者相合，一散一敛，共使气血调，阴阳平。另外，前列腺位于下焦，前列腺增生则为下焦癥块，桂枝茯苓丸又擅治偏下焦病症，基于其病机病位相似，故王琦院士以桂枝茯苓丸为临床治疗BPH的基础方。其特点是祛邪以固本，下瘀不伤正，行水不伤阴，阴阳兼顾，气血并调，可有效消除癥块等病理产物。“肾虚血瘀”是导致男科疾病的主要病机，“瘀则不通，不通则痛”，致行气不畅，进而出现疼痛、排尿不畅等症状。同时加味乌药、水蛭和王不留行，乌药疏肝导气，下输于膀胱，具有良好的利尿作用；水蛭、王不留行又能活血散结。由此可见，以桂枝茯苓丸为主方[16-17]，辅活血化瘀之品王不留行散结利尿通淋，佐水蛭破瘀消癥，合乌药疏肝理气，也与王琦院士提出的散瘀血、消癥积、通水道之治法相符。以上用药模式还可看出，治疗BPH闭证期时，王琦院士常配伍宣肺之品助开上窍以通下窍；升提之品助升清以利降浊；攻下之品助通后窍以利前窍；辛香开窍之品助开前窍。治疗BPH癥积期及癃证期时，则配伍理气药、化痰药或利水渗湿药等助消瘀滞以通达；桂枝、茯苓等助气化以利膀胱。

当然，本研究同样也有许多不足之处，缺乏大数据的临床处方可能造成对BPH用药规律及组方挖掘不够准确。而现代药理对核心组方的研究中发现，王不留行、桂枝茯苓丸治疗BPH的临床有效案例较多，但相关药理实验极少，其作用机制还需要进一步探讨。