达那唑联合醋酸亮丙瑞林微球治疗子宫内膜异位症的疗效及自然妊娠情况

白 雪，刘玉嵚，苏桂芳

（青海省红十字医院妇四科，青海 西宁 810000）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是常见的良性妇科疾病，除了性交痛、盆腔疼痛、月经异常、盆腔炎性包块等症状外，高达30%的患者会继发不孕，严重影响患者身心健康[1]。手术是EMs 的重要治疗手段，目前常采用腹腔镜手术治疗，具有创伤小、恢复快等优势[2]，但EMs 具有侵袭性和种植性的特点，手术可能难以彻底清除病灶，术后容易复发[3]。研究表明[4-6]，EMs 的发生与雌激素分泌过多相关，术后残留病灶在雌激素的作用下容易复发，患者体内低雌激素状态能够有效抑制残留病灶复发，且体内高水平的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和血管内皮生长因子（VEGF）会促进其侵袭和种植。因此，EMs 患者的术后药物治疗具有重要临床意义。本研究中应用达那唑联合醋酸亮丙瑞林微球治疗有效改善了EMs 术后患者临床症状，并提高了自然妊娠率，现报道如下，旨在为该类疾病术后患者用药方案选择提供了参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017 年1 月-2019 年8 月于青海省红十字医院接受手术治疗的110 例EMs 患者作为观察对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组55 例。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署同意书。对照组年龄22～32 岁，平均年龄（28.76±3.15）岁；体重指数21.2～25.6 kg/m2,平均体重指数（23.31±0.74）kg/m2；痛经时间3～7 年，平均痛经时间（5.27±1.64）年；疾病分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期25 例、Ⅲ期16、Ⅳ期4 例。观察组年龄21～33 岁，平均年龄（28.36±3.22）岁；体重指数21.5～25.9 kg/m2，平均体重指数（23.58±0.68）kg/m2；痛经时间3～7 年，平均痛经时间（5.49±1.83）年；疾病分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期24 例、Ⅲ期14 例、Ⅳ期5 例。两组年龄、体重指数、痛经时间、疾病分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），研究可比。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合EMs 的相关诊断标准[7]，并经病理学证实；②已婚育龄期女性；③合并不孕，即配偶经检查未发现异常，未采取避孕措施情况下1年未怀孕；④符合腹腔镜手术治疗适应证，接受腹腔镜手术治疗；⑤有自然妊娠生育要求；⑥近6 个月未服用激素类药物。

1.2.2 排除标准 ①合并糖尿病、肿瘤及重要脏器功能不全等患者；②近2 年无生育要求；③近6 个月应用过激素类药物治疗；④对本研究中应用的药物过敏或存在应用禁忌证；⑤存在认知功能障碍。

1.3 方法 所有患者均接受腹腔镜手术治疗。对照组术后给予达那唑胶囊（上海新华联制药有限公司，国药准字H31021681）200 mg/次，3 次/d，于月经第1 天开始口服，连续治疗3 个月。观察组给予达那唑联合醋酸亮丙瑞林微球（上海丽珠制药，国药准字H20093852，规格：3.75 mg）治疗，达那唑给药方案同对照组，另于月经第2 天给予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg 皮下注射，1 次/4 周，共皮下注射3 次。

1.4 观察指标 比较两组临床疗效、治疗前后性激素水平、MMP-9、VEGF 水平，随访2 年，比较两组自然妊娠率。

1.5 疗效评价 临床症状基本消失，B 超显示盆腔包块基本消失，输卵管造影检查提示输卵管至少一侧畅通则评价为显效；患者仍然存在临床症状，较治疗前有所改善，盆腔包块较前明显缩小，输卵管单侧畅通则评价为有效；患者临床症状、盆腔包块无改善，输卵管不畅通则评价为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.6 统计学分析 本研究中所有数据均采用SPSS 22.0 分析，计量资料以（）表示，比较采用t检验，计数资料使用[n（%）]表示，比较采用χ2检验分析，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后性激素水平比较 治疗后两组LH、P、FSH、E2水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后性激素比较（，pmol/L）

表2 两组治疗前后性激素比较（，pmol/L）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

2.3 两组治疗前后MMP-9、VEGF 水平比较 治疗后两组MMP-9、VEGF 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后MMP-9、VEGF 水平比较（）

表3 两组治疗前后MMP-9、VEGF 水平比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

3 讨论

腹腔镜手术是EMs 的有效治疗手段之一，能够明显缓解性交痛、月经异常、痛经等临床症状，其创伤小、对机体免疫细胞功能损害小的优点有利于患者术后生育功能的恢复，尤其适用于有生育要求的育龄期妇女[8]。对于侵袭的较深的病灶，腹腔镜手术常难以彻底清除，导致EMs 术后患者复发风险的高[9]。目前，EMs 术后患者常规给予药物干预以达到促进残留病灶萎缩、减少复发的目的，已经成为多临床医生的共识，但具体的药物干预方法尚无统一标准，有待于进一步的研究验证不同药物干预方案的有效性。降低雌激素分泌，使机体达到低雌激素状态，是EMs 治疗的重要策略。

达那唑是一种弱雄激素药物，能够减少机体雌激素分泌，具有促进EMs 患者病灶退化、萎缩、坏死的作用，但可能会出现病情反复[10]，且单一应用疗效有限。醋酸亮丙瑞林微球属于促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）。研究显示[11，12]，GnRH-a 有效成分醋酸亮丙瑞林通过竞争结合垂体GnRH 受体，直接抑制卵巢激素合成等机制调节机体性激素含量，减少卵巢激素的分泌，从而促进子宫内膜萎缩和退化，且该剂型缓释性能良好，安全性和稳定性较高。本研究中观察组EMs 患者治疗总有效率高于对照组，治疗后LH、P、FSH、E2水平低于对照组，表明术后联合醋酸亮丙瑞林微球治疗能够进一步改善EMs 患者临床症状，并降低性激素水平。

MMP-9 是重要的酶物质，具有降解基底膜和细胞外基质的作用，而该降解过程与EMs 的发生发展密切相关，高水平的MMP-9 能够促进血管内皮细胞出芽，促进病灶的侵袭和种植，加重疾病进展[13，14]。VEGF 是一种促血管生成因子，参与子宫内膜增殖、EMs 病灶侵袭过程[15]。研究显示[16]，新生血管形成是EMs 病灶生成的必要条件，高水平的VEGF 可以通过诱导血管生成促进疾病的进展。因此，降低机体MMP-9 和VEGF 水平对EMs 术后患者具有积极意义。本研究中两组患者治疗后血清MMP-9 和VEGF水平均较治疗前降低，而观察组患者下降程度更显著，表明醋酸亮丙瑞林微球能够降低EMs 术后患者MMP-9 和VEGF 水平，从而提高治疗疗效。此外，合并不孕是EMs 患者常见的继发性表现之一，提高妊娠率是该疾病治疗的重要目标。本研究中，随访2年，观察组EMs 患者自然妊娠率高于对照组，可能与该治疗方案具有更高的疗效有关。

综上所述，术后应用达那唑联合醋酸亮丙瑞林微球治疗EMs 疗效确切，在改善患者临床症状同时，能够降低性激素及MMP-9、VEGF 水平，提高自然妊娠率。