活血化瘀药治疗糖尿病下肢血管病变疗效的Meta 分析

么俊鹏，马显军

（天津市宁河区中医医院脑病科1，心血管糖尿病科2，天津 301500）

下肢动脉病变（lower limb vascular disease）是糖尿病（diabetes）的常见并发症，是导致患者截肢的重要原因之一，给患者及其家人造成严重的经济负担和生活负担。目前糖尿病下肢血管病变治疗措施包括降糖、降压、降脂、运动康复锻炼等基础治疗，西洛他唑、沙格雷酯等具有扩张血管、抗血小板等多重药理作用的对症治疗以及外科手术等治疗[1]。众多治疗药物和措施可一定程度上延缓疾病的进展，减少患者痛苦，改善生活质量。活血化瘀类中药是中医治疗血瘀证的常用药物，可用于中医消渴病、胸痹心痛病等多种疾病。现代研究表明，活血化瘀类中药具有抗血小板聚集、扩张血管、改善循环等多种药理作用。在临床中，使用降糖、降压、降脂、抗血小板等药物同时，加用活血化瘀类中药治疗糖尿病下肢血管疾病具有较好的临床疗效。但目前研究报道其疗效差异较大，且目前的研究多为小样本、单中心研究，结论缺乏大规模临床数据证明其有效性。基于此，本研究检索国内外主要医学数据库中与糖尿病下肢血管病变相关的临床研究，系统评价活血化瘀类中药治疗糖尿病下肢血管病变的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索中国知网全文期刊数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Embase 及Cochrane 数据，时间设置建库以来至2020 年12 月31 日（数据更新至2020 年底），并根据阅读的相关文献中参考文献追溯其他数据库来源的文献。检索词包括药物部分：活血、化瘀、破血、逐瘀、行血等代表具有中医活血化瘀功效的中医特征词汇，疾病部分包括：糖尿病、消渴合并坏疽、糖尿病下肢血管病变、消渴合并脉痹等具有糖尿病足特点的词汇。英文检索词包括：Diabetic Feet、Feet,Diabetic、Foot,Diabetic、Foot Ulcer,Diabetic，huoxue、huayu、poxue、zhuyu、quyu、hexue、xingxu。中国知网检索式：SU=（’活血’+’化瘀’+’破血’+’逐瘀’+’行血’)*(’糖尿病’+’消渴’)*(’下肢血管病变’+’坏疽’+’脉痹’）；Pubmed 检索式：((((Foot,Diabetic[Title/Abstract]) OR (Diabetic Feet [Title/Abstract])) OR(Feet,Diabetic[Title/Abstract])) OR (Foot Ulcer,Diabetic [Title/Abstract])) OR ("Diabetic Foot/therapy"[Mesh])) AND ((("huoxue"[Title/Abstract] OR "huayu"[Title/Abstract] OR "poxue" [Title/Abstract] OR "zhuyu"[Title/Abstract] OR "quyu"[Title/Abstract] OR"hexue"[Title/Abstract] OR "xingxue"[Title/Abstract])AND (humans[Filter])) AND ((clinical[Title/Abstract]AND trial [Title/Abstract]) OR clinical trials as topic[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random* [Title/Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①具有明确诊断标准（包括糖尿病诊断标准或糖尿病病史，有客观的下肢动脉病变的诊断标准或糖尿病足诊断标准）；②具有明确的临床疗效判断标准（应包括主观的临床疗效判定标准和血管情况判定的客观标准）；③随机临床对照研究，无论是否采用隐蔽分组、盲法；④治疗组药物治疗包括活血化瘀类中药，单方或复方制剂，口服、外用、注射剂等剂型，对照组采用除活血化瘀药之外的其他药物，且不包括任何活血化瘀药；⑤各组患者治疗措施包括降糖、降压等基础治疗措施，且年龄、性别、病程等数据具有可比性

1.2.2 排除标准 ①综述、系统评价、个人经验、病例报道、用药规律等相关非临床对照研究文献；②重复发表文献，纳入数据较完整的文献；③动物、细胞、组织学研究等非临床研究文献，回顾性分析文献，以及危险因素、预后相关的文献等。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价 文献筛选及数据提取由两人采用背对背方式独立进行评价，依据纳入、排除标准阅读文献题目、摘要、原文等相关信息，有争议的文献由第3 人评价，共同商讨是否纳入研究。文献质量评价采用Cochrane 系统评价手册5.3中有关RCT 质量评价方法进行，评价内容包括随机分组方法、分配隐藏、盲法、结果评价、结局数据完整性、选择性报道、其他偏移等。

1.4 统计学分析 纳入指标均采用二分类变量分析，临床疗效指标分为有效、无效，其中痊愈、显效、有效等非无效指标合并为有效，比较各研究间的有效性。采用Revman5.3 进行文献质量评价及生成森林图等指标。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）分析统计量，各效应量均为95%可信区间（confident interval，CI）。异质性检验采用I2检验和Q检验，无明显异质性（P≥0.10，I2≤40%）采用固定效应模型，有异质性（P＜0.10，I2＞40%）采用随机效应模型。发表偏移采用漏斗图及Egger 检验，敏感性分析采用逐项剔除法了解研究结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献筛选流程 CNKI 共检索文献865 篇，CBM 706 篇，Embase 40 篇，Pubmed 38 篇，Cochrane 151篇，其他途径0 篇。删除重复文献，排除不相关文献，阅读题目、摘要，删除非中药治疗文献、综述、个案、基础研究、回顾性研究、非对照研究、以及治疗组和对照组均包含活血药物的文献，获取原文，参照诊断标准、纳入排除标准等，最终纳入文献12 篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本特征 纳入文献的作者、时间、有效、无效病例数、安全性评价等特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 临床疗效评价 12 篇文献均提及临床疗效，各研究见无明显异质性（P=0.31＞0.1，I2=13%＜40%），采用固定效应模型分析。中药组566 例，有效病例503例，有效率88.9%，对照组557 例，有效病例385 例，有效率69.1%，中药组临床疗效优于对照组（OR=4.13，95%CI：2.95～5.79，P＜0.05），见图2。

图2 活血化瘀药治疗糖尿病下肢血管病变的临床疗效

2.4 发表偏移 漏斗图显示，图形基本对称，见图3；Egger 检验显示，t=0.43，P=0.69，见图4；逐项剔除影响本次研究的稳定性因素，所有结果均在可信区间内，研究结果稳定，见图5、表2。

表2 活血化瘀中药治疗糖尿病下肢血管病变敏感性分析表

图3 活血化瘀药治疗糖尿病下肢血管病变有效率漏斗图

图4 活血化瘀药治疗糖尿病下肢血管病变有效率发表偏移Egger 图

图5 活血化瘀药治疗糖尿病下肢血管病变的敏感性分析图

2.5 文献质量评价 采用Revman5.3 手册中的有关标准针对文献质量进行评价，结果表明，纳入研究检测偏移、选择偏移风险较低，选择偏移、实施偏移、数据完整性等风险较高，见图6。

图6 活血化瘀中药治疗糖尿病下肢血管病变文献质量评价图

2.6 安全性评价 4 篇文献报告了治疗后及随访过程中监测的不良反应，不良反应多较短暂，多属口服药物导致的胃肠不适，对治疗无明显影响。

3 讨论

活血化瘀类中药是中医常用的药物，种类多，药理作用广泛，对糖尿病下肢血管病变也有一定的药理作用。糖尿病属慢性疾病，中医多称为消渴病，病因多包括气虚、血瘀、阴虚燥热、阴阳俱虚，与肝、脾胃等病位相关[14]。糖尿病发展过程中，血瘀、气阴两虚、阴虚燥热证是重要的证型[15]。刘志龙等[16]认为瘀血阻络证在糖尿病各证型中均有兼夹，贯穿疾病的全过程。糖尿病足中瘀血阻络同样是重要的证型表现[17]。糖尿病及并发症的中医证型与生化指标、功能检查具有一定的相关性。有关研究表明，糖尿病中医证型与糖化血红蛋白[18]、糖脂代谢生化指标[19]、动态血糖变化[20]等有一定的相关性。糖尿病下肢血管病变中医证型与现代医学相关指标亦有一定的相关性。赵佩亮等[21]研究发现，糖尿病下肢血管病变患者超声中下肢动脉狭窄率、血流速度等指标与中医证型具有一定的相关性，其中血瘀证是糖尿病下肢血管疾病的重要证型。糖尿病及糖尿病下肢血管病变多存在明显得瘀血过程及瘀血的表现，均应采用包括活血化瘀的治疗措施[22]。

活血化瘀类中药是指凡能通畅血行、消散瘀血，治疗瘀血证为主要作用的药物。多具有辛散苦行等作用，具有止痛、调经、疗伤、消癥等作用[23-25]。活血化瘀类中药包括丹参、桃仁、红花、川芎等药物。药理作用包括改善血液流变学、血流动力学，改善微循环、促进血管再生、抗血栓、抗血小板等作用[26-28]。有研究[29]总结平性活血化瘀药的特点，化学成份包括黄酮类、萜类、苯丙素类、甾体类、生物碱类等，其中多种化学成份奠定了活血化瘀药的多种药理基础。对心脑血管系统具有抗血小板聚集和抗血栓，对缺血再灌注损伤的保护、降脂等作用，活血化瘀药同时具有抗肿瘤、抗纤维化、抗炎阵痛、调节免疫等作用。其中抗血小板作用机制包括抗血小板粘附，抑制ADP 途径、TXA2 途径等抗血小板激活，抗血小板聚集等药理作用[30]。

多项研究表明，活血化瘀中药可以治疗糖尿病下肢动脉疾病。陈焱等[31]采用益气活血通脉法（补阳还五汤加减）治疗糖尿病下肢动脉硬化病变，中医症候疗效显著，在下肢动脉超声检测指标、血液流变学指标等方面活血化瘀中药疗效显著，同时能够改善血管内皮功能。朱正花[32]采用益气通络方治疗血瘀型糖尿病下肢血管病变，取得了类似的临床疗效。吴迪[33]通过活血化瘀中药足浴治疗糖尿病足，具有较好的临床疗效，且能较好的改善踝肱指数。

本研究共纳入12 篇文献，1123 例患者（中药组566 例，对照组557 例），相关文献治疗措施包括中药汤剂口服和外洗治疗。本次研究主要收集患者的临床疗效情况，并将临床疗效简化为有效、无效两种情况。经异质性检验，纳入文献无明显异质性（P=0.31＞0.1，I2=13%＜40%），采用固定效应模型，结果表明中药组疗效优于对照组（OR=4.13，95%CI：2.95～5.79，P＜0.05）。

目前糖尿病下肢血管病变的治疗措施，包括代谢管理、下肢运动康复、药物治疗和手术干预治疗等措施[1]。在糖尿病下肢血管疾病早期，药物治疗具有一定的疗效。有关研究[34]总结了舒洛地特联合辛伐他汀治疗糖尿病下肢血管病变的临床疗效，发现其在无痛行走距离、最长行走距离、血流速度、搏动指数等方面存在一定的优势。对于病情较为严重者，采用介入治疗等措施具有一定的优势。另有研究[35]分析了下肢动脉旁路移植术和腔内治疗对下肢动脉严重闭塞的治疗作用，发现下肢动脉旁路移植术能够提高下肢动脉远期通畅率，降低中远期死亡率，腔内治疗能够减少手术创伤，降低手术早期并发症，缩短住院时间等。中医中药治疗糖尿病下肢血管病变具有一定的优势，在服用西药的基础上加用中药治疗能够明显提高临床疗效。本次研究结果表明，加用活血化瘀中药治疗，能够提高糖尿病下肢血管疾病的临床疗效。

本研究对文献发表偏移采用漏斗图法和Egger检验。结果显示，漏斗图基本对称，说明本次研究无明显发表性偏移；Egger 检验亦表明本次研究无明显发表性偏移（P＞0.05）。采用逐项研究剔除法了解本次研究敏感性，剔除某一项研究后本次研究的结论不变，说明本次研究结论较为稳定。本研究依据Rveman5.3 手册的相关标准，对纳入文献的随机分组方法、隐蔽分组情况、盲法实施等情况进行评价。结果表明纳入的文献仅在随机分组方法、检测偏移两方面具有较低的风险。在盲法实施、隐蔽分组等方面存在较高的风险，说明本次研究纳入文献的质量一般，后续将开展更高质量的研究来进行验证。

本次研究所有文献均明确指出了患者临床症状改善的判定标准、分级标准，但临床症状改善具有一定的主观性，评价临床疗效结合一定的客观指标可能更有说服性。

本次研究虽然纳入文献无明显发表偏移，各研究间异质性较小，但临床研究质量不高，对结果的说服力有一定的影响。以后需要更多的高质量临床研究，了解中药治疗糖尿病下肢血管病变的情况。

综上所述，活血化瘀药治疗糖尿病下肢血管病变的临床疗效可靠，但需要临床进一步了解此类中药的作用。