PPARγ对肿瘤增殖与凋亡调控的研究进展

罗爱林 王宇晖

【摘要】PPARγ是一种细胞核转录因子，与糖代谢调节、脂肪细胞分化相关。其配体激活后除了具有改善胰岛素抵抗、血脂和免疫调节外，还具有抗肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡作用、抑制肿瘤血管生成和转移。这种特性使PPARγ成为开发新型有效抗癌疗法的重要目标。本文就PPARγ在恶性肿瘤增殖和凋亡调控方面的作用进行简述。

【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体γ;抗肿瘤效应;癌细胞增殖;癌细胞凋亡

癌症是目前严重的疾病之一。据报道，2018年的癌症死亡人数为960万，是导致人类死亡的主要原因。癌症主要表现为基因突变，包括表观遗传因子的修饰、多药耐药基因等基因的变异、抑癌基因和癌基因的激活，从而导致癌细胞增殖、转移，患者出现严重的预后不良。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是调节癌症发生发展的重要因子之一。研究发现，PPARγ控制着各种组织和器官的细胞增殖，包括结肠、乳腺等，而PPARγ信号的失调与这些器官中的肿瘤发展有关。

1 过氧化物酶体增殖物激活受体

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARS）是指位于细胞核核内的荷尔蒙受体族群（NHRS），配体的活化后可以启动自身内在活性，产生作用。目前，科学家们已经发现了它的3种亚型，分别是PPARα、PPARγ和PPARδ，它们控制许多细胞内的生存过程，其中PPARγ与肿瘤的增殖和凋亡的调控有很大的联系。

1.1PPARγ的结构和特征

研究发现，在PPAR-γ的蛋白DNA结合结构域中含有2个高度保守的锌指结构，其是调节PPARγ靶基因的转录表达的重要因子。由于基因分子结构和启动子的不同，PPARγ可以分为γ1、γ2、γ3和γ4四种亚型，影响身体各部位机能。

1.2PPARγ的配基

PPARγ的配基（也称为激动剂），根据来源不同，PPARγ配基可分为两类：生理性配基和药理性配基。其中生理性配基是内源性分泌的分子，包括15-脱氧前列腺素J2及其代谢产物和不饱和脂肪酸等。药理性配基有噻唑烷酮类化合物（TZDs），它是PPARγ的高效配基。研究表明，非甾体类抗炎药（吲哚美辛、布洛芬等），尽管其代谢活性极低，也能与PPARγ结合并使之活化。药理性配基单独或与其他药物联合使用的抗肿瘤潜在机制是目前的研究热点。

2PPARγ与肿瘤

肿瘤的形成主要为在某种因素下细胞以不受限制的方式的过度增殖并能够逃避机体自身监控，导致细胞补凋亡，因此逆转细胞形成肿瘤的过程已成为癌症治疗的主要研究方向之一。近年研究表明，激活PPARγ可以限制肿瘤细胞增殖、生长等作用，此外其还能诱导肿瘤细胞分化和凋亡，因此临床上认为其存在抗肿瘤效应，可作为抗肿瘤的作用靶点。

2.1PPARγ与肝癌

肝癌是癌症相关的死亡的主要原因之一，根据报道，30年后将有超过100万人死于这种疾病。肝癌的发展涉及许多细胞机制，例如细胞周期和细胞凋亡的失调。研究发现，PPARγ在肝癌细胞的增殖和凋亡中起着关键作用。Lee等人报道，合成的PPARγ激动剂，噻唑烷二酮（罗格列酮，曲格列酮）和腺病毒递送的PPARγ转录共激活因子1α过度表达可上调E-钙粘蛋白的表达并降低HepG2细胞的运动性。另一项研究表明，PPARγ通过下调HCC细胞中的STAT3和细胞周期蛋白D1表达来抑制细胞生长。

2.2PPARγ与肺癌

肺癌是全世界最常见和最致命恶性肿瘤之一，一旦确诊约有一半以上患者已经出现转移，因此该疾病的总体预后很差、死亡率高。小细胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中常见两种类型。研究发现PPARγ具有抑制肺癌的增殖转移和促进凋亡作用。在NSCLC细胞系中西格列酮可通过激活PPARγ而增强肌动蛋白结合蛋白、Mad及p21表达，从而促进癌细胞分化。在肺癌细胞系及小鼠肺癌模型中曲格列酮可通过激活PPARγ抑制PI3K/Akt信号通路而抑制细胞增殖。

2.3PPAR-γ与胃癌

尽管早期诊断，根治性手术和辅助治疗可以有效改善胃癌（GC），但GC仍然是全世界癌症死亡的第二大最常见原因。研究发现，PPARγ对消化道肿瘤的形成、生长、增殖具有重要调节作用，其通过抑制肿瘤细胞的侵袭及转移延缓肿瘤发展。在GC细胞系中，PPARγ配体通过停滞细胞周期抑制细胞生长。PPARγ激动剂（15-脱氧前列腺素J2）PPARγ激动剂以剂量依赖性干扰肿瘤细胞的生长周期并诱导肿瘤细胞分化。

2.4PPARγ和乳腺癌

乳腺癌是女性的特征性癌症，其预后差，死亡率高，严重危及女性生命。在2018年，记录了210万新病例和626679例死亡，这使得乳腺癌的治疗成为公共卫生的重点。研究发现PPARγ与乳腺癌密切相关。临床研究表明，PPARγ表达降低代表乳腺癌患者预后差的原因。合成的PPARγ激动剂，包括抗糖尿病药TZDs，在体外和体内模型中均能诱导乳腺癌细胞的生长抑制，凋亡和分化。同样的，PPARγ调节致瘤级联的激活，可以诱导乳腺癌癌细胞增殖、迁移、侵袭受到抑制。

3小结

综上所述，PPARγ是调节肿瘤的发病过程的重要因素之一。因此，PPARγ可以作为临床上治疗肿瘤的一个重要靶点。虽然目前PPARγ参与抗肿瘤作用可能是通过调节下游多个因子，但其仍是抗肿瘤的研究热点。

参考文献

[1]马丹丹，刘坤，齐晓伟.2018年全球癌症统计：乳腺癌发病和死亡人数统计[J].中华乳腺病杂志（电子版），2018，12（06）：375.

[2]陶必修.生物基因突变的熵增加与癌症关系的探讨[J].贵州科学，2019，37（06）：8-14.

[3]王静，胡小松，石阶平."过氧化物酶体增殖物激活受体与细胞凋亡调控."细胞生物学杂志.04（2004）：357-361. [4]Hernandez-QuilesM，M.FBroekema，EKalkhoven.PPARgammainMetabolism，Immunity，andCancer：UnifiedandDiverseMechanismsofAction[J].FrontEndocrinol（Lausanne），2021，12：624112.

[5]MirzaA.Z，AlthagafiII，HShamshad.RoleofPPARreceptorindifferentdiseasesandtheirligands：Physiologicalimportanceandclinicalimplications[J].EurJMedChem，2019.166：502-513.

[6]郑璐，潘一帆，秦会，等.全氟辛烷磺酸（PFOS）对人骨髓间充质干细胞PPARs亚型及分化潜能的影响[J].生态毒理学报，2021，16（02）：151-157.

[7]HuangM，ChenL，MaoX，etal.ERRαinhibitoractsasapotentialagonistofPPARγtoinducecellapoptosisandinhibitcellproliferationinendometrialcancer[J].Aging（AlbanyNY），2020，12（22）：23029-23046..

[8]陆培燕，延续性功能锻炼+心理护理对结肠癌根治术后影响研究[J].心理月刊，2021.16（10）：160-161.

[9]王鹏，李晋福，弓军胜，等.过氧化物酶体增殖物激活受体γ与肿瘤[J].中华临床医师杂志（电子版），2016，10（20）：3081-3084.

[10]方文良，鞠志花，黄金明，等.过氧化物酶体增殖剂激活受体的研究进展[J].家畜生态学报，2011，32（03）：1-5.

[11]张乾勇.PPAR的结构与功能及其生物学作用[J].国外医学（卫生学分册），2000（05）：284-288.

[12]HaleyOverby，YangYang，XinyunXu，etal.Indomethacinpromotesbrowningandbrownadipogenesisinbothmurineandhumanfatcells[J].PharmacologyResearch&Perspectives，2020，8（3）.

[13]李伟，郑小红，段雯，等.创新抗癌药德氮吡格作用PPAR_γ靶点的研究[A].重庆医科大学，2009：3.

[14]杨隆良，马瑜，郭虎林.lncRNA LINC00858靶向微小RNA-363-3p促进肝癌细胞增殖、迁移和侵袭[J].安徽医药，2021，25（08）：1601-1604.

[15]李晗，宋玲，李金莲，等.雾化吸入黄芪多糖配伍丹酚酸B对博来霉素致大鼠肺纤维化模型的影响[J].环球中医药，2021（08）：1377-1384.

[16]LeeHJ，SuY，YinPH，etal.PPAR（gamma）/PGC-1（alpha）pathwayinE-cadherinexpressionandmotilityofHepG2cells[J].AnticancerRes，2009，29：5057-5063.

[17]HsuHT，SungMT，LeeCC，etal.Peroxisomeproliferator-activatedreceptorγexpressionisinverselyassociatedwithmacroscopicvascularinvasioninhumanhepatocellularcarcinoma[J].IntJMolSci，2016，17：1226.

[18]朱穎，张瑞星，石军梅，等.肺癌化疗期患者心理弹性及与生活质量的相关性研究[J].心理月刊，2021，16（18）：24-26. [19]ReddyAT，LakshmiSP，ReddyRC.PPARγasaNovelTherapeuticTargetinLungCancer[J].PPARRes，2016，2016：8972570.

[20]梁贝贝，何桂媛，胡志刚，等.噻唑烷二酮类药物与肺癌的研究进展[J].巴楚医学，2019，2（04）：115-118.

[21]ChoSJ，KookMC，LeeJH，etal.Peroxisomeproliferator-activatedreceptorγupregulatesgalectin-9andpredictsprognosisinintestinal-typegastriccancer[J].IntJCancer，2015，136（4）：810-20.

[22]高菲，张琍.PPARγ受体与消化道肿瘤相关性的研究进展[J].微生物学免疫学进展，2016，44（02）：79-83.

[23]陆海波，邓颖慧，周建华，等.罗格列酮抑制人胃腺癌SGC7901增殖机制的研究[J].现代生物医学进展，2013，13（30）：5833-5836.

[24]马秀梅，高彦，王芳，耿丽萍，李玉莲，王玉芳.15-脱氧前列腺素J2对胃癌生长影响及机制的体内研究[J].肿瘤防治研究，2014，41（05）：374-379.

[25]赵红娟.应对方式在乳腺癌病人心理社会适应能力与创伤后成长的中介作用研究[J].全科护理，2021，19（21）：2881-2885.

[26]邹琳，倪启超，王东林，等.PPARγ在ER+乳腺癌中的表达及对MCF-7细胞生物学行为的影响[J].南通大学学报（医学版），2019，39（05）：348-353.

[27]陈曼杨，刘阳，武革，等.二甲双胍、罗格列酮或联合应用对乳腺癌MCF-7细胞周期和凋亡的影响[J].广东医科大学学报，2017，35（03）：258-262.

[28]金玲，徐天华，王晓丽.罗格列酮对乳腺癌4T1细胞迁移侵袭和p38 MAPK信号通路的影响[J].临床肿瘤学杂志，2019，24（08）：700-705..