α2肾上腺素受体激活预处理复合不同液体治疗方案对老年患者术后认知功能的影响

任志明，李建国，王永谊，邱 颐

（11.包头市第四医院麻醉科，内蒙古 包头 014030；2.内蒙古医科大学第二附属医院麻醉科）

人口统计学显示，由于生活条件的改善、医疗条件的发展及教育程度的提高，老年患者越来越多，据统计全球约50%老年人一生至少经历一次外科手术，而经历手术创伤及麻醉等的影响可导致术后一系列并发症的出现，术后认知功能障碍（POCD）是其中对老年患者生活影响较大的一种[1]。老年患者术后易发生神经系统的并发症，包括焦虑、人格的改变、记忆力及注意力的下降以及社会能力的下降，这种改变称之为术后认知功能障碍（POCD），POCD易导致患者住院时间延长及死亡率增加[2]，更重要的是使患者阿尔海默综合征发生率增加[3]，从而影响患者正常的日常生活导致家庭及社会负担的增加。大量研究证明POCD的发生与中枢神经系统的炎症有明显的关系[1]，尤其在全身麻醉下，脑血流量明显下降，从而脑组织代谢紊乱，血脑屏障通透性增加[2]，使由于手术损伤而产生的大量炎性因子进入中枢，引发中枢炎症导致术后认知功能的改变[4，5]，因此改善脑血流量及抑制炎症反应理论上能够降低POCD的发生率。有研究显示术中应用α2肾上腺素受体激活剂右美托咪定后能够改善术中循环、抑制炎性因子的释放[6~8]，并且能够改善脑部组织氧供，保护脑部功能，从而降低POCD发生率[9~11]。目标导向液体治疗（goal-directed fluid therapy，GDFT）的概念形成于20世纪90年代[12]，在临床应用过程中不同于经典的通过体重等计算液体输入量的治疗方案，而采用某种监测指标使得液体输入量个体化，从而能够改善心脏前负荷及组织氧供，达到降低术后并发症，缩短住院时间等利于患者的目的[13]。因此我们采用右美托咪定对α2肾上腺素受体进行激活预处理，术中采用不同的液体治疗方案，观察其对老年患者POCD发生率的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究经我院伦理委员会批准，选择2019-06~2020-06择期行全身麻醉老年患者75例。纳入标准：年龄65~80岁；ASA分级Ⅱ～Ⅲ级；择期行单侧股骨头或全髋置换术；无严重心律失常。排除标准：术前认知功能障碍；脑梗病史；不愿参加研究；视力或听力低下无法正常交流；不会写字；滥用药物史；重要脏器功能障碍；同时合并其他部位骨折。采用随机数字法将患者分为常规治疗组（A组）、预处理组（B组）和复合组（C组），每组25例，本研究采用盲法完成数据采集。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1麻醉方法 所有符合入选条件的患者入室后常规监测项目包括：无创血压（NBP）、心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）、呼吸（RR）及脑电双频指数（BIS），所有患者实施桡动脉穿刺测压，实时持续监测患者局部脑氧饱和度（rSO2），取入室后自主吸入空气时rSO2值为基础值。C组患者有创动脉连接LiDCO-rapid血流动力学监护仪，监测患者心排量（CO）及每搏量变异度（SVV）等，三组患者在超声引导下患侧注射0.5%罗哌卡因20mL实施髂筋膜阻滞，B组和C组患者麻醉诱导前20min经微量泵静脉输注右美托咪定1μg/kg，A组静脉输注同样容量的生理盐水。面罩吸氧5min后进行静脉诱导，静脉诱导药物：舒芬太尼0.3μg/kg，罗库溴胺0.6mg/kg，丙泊酚1.5～2mg/kg，插管成功后接麻醉呼吸机，设定麻醉机呼吸参数，术中采用全凭静脉麻醉（丙泊酚和瑞芬太尼静脉输注，罗库溴胺间断静脉注射）。

1.2.2补液方法 两组在诱导插管后按照不同的补液方法进行补液，晶胶比2：1输注：A组和B组按照吴新民等推荐的常规补液方法进行补液[14]：输入液体总量=补偿性扩容量（CVE）+生理需要量+累计缺失量+继续损伤量+第三间隙丢失量；CVE用乳酸林格氏液以5mL/kg计算，继续损失量依照失血量计算，第三间隙以5mL/kg计算，生理需要量和累计缺失量按照4-2-1法则进行补液，根据患者情况间断使用血管活性药物，维持MAP65～110mmHg；C组采用GDFT液体治疗方式，以SVV＜13%且MAP＞65mmHg为液体治疗目标[15]。

1.3 观察目标

所有数据均有专人采用盲法采集录入。

1.3.1手术时间、术后苏醒时间及静脉输入液体量

1.3.2患者血流动力学指标 分别于机械通气即刻（T1）、开皮（T2）、假体置入（T3）、关皮（T4）的HR和MAP值；患者术中脑氧饱和度指标：记录各组术中的rSO2相关数值（rSO2min：术中rSO2最小值；rSO2：术中rSO2平均值；rSO2%max：rSO2较基础值下降的最大百分比）。

1.3.3术后患者血浆炎性因子浓度指标 三组患者于离室前、术后1天及术后3天取静脉血3mL，离心后分离血清，-70℃冰箱保存待测。采用酶联免疫法（ELISA）测量白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度。

1.3.4三组患者术后认知功能情况 两组患者分别于术后1天和3天采用简易智力状态检查量表（MMSE）评估认知功能情况，若患者的Z分≥1.96则判定为患者出现POCD[16]。

1.4 统计方法

所有数据采用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料正态分布采用±s，组内比较采用重复测量方差分析，组间比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般基础资料比较

三组患者一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 三组患者手术时间、液体输入量及术后苏醒时间比较

术中液体输入量C组明显低于A组和B组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表1）。

表1 三组患者术中手术时间、液体量及苏醒时间比较(±s)

表1 三组患者术中手术时间、液体量及苏醒时间比较(±s)

＊与其他两组比较P＜0.05

?

2.3 三组患者术中各时间点HR、MAP比较

T1时刻B组和C组HR明显低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2及T3时刻C组MAP明显高于A组和B组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

表2 三组患者各时间点HR、MAP比较(±s)

表2 三组患者各时间点HR、MAP比较(±s)

＊与其他两组比较P＜0.05

?

2.4 三组患者术中各时间点rSO2比较

T2及T3时刻rSO2值C组明显高于A组和B组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。

表3 三组患者术中各时间点rSO2值比较(±s)

表3 三组患者术中各时间点rSO2值比较(±s)

＊和其他两组比较P＜0.05

?

2.5 三组患者rSO2相关指标比较

C组患者平均（rSO2）明显高于A组和B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组患者rSO2较基础值下降的最大百分比（rSO2%max）明显低于A组和B组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表4）。

表4 三组患者术中rSO2相关指标比较(±s)

表4 三组患者术中rSO2相关指标比较(±s)

＊和其他两组比较P＜0.05

?

2.6 三组患者白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的血浆浓度比较

三组患者术后1天和3天的IL-6和TNF-α血浆浓度组内比较高于离室前，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后1天的IL-6血浆浓度B组和C组明显低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表5）。

表5 三组患者各时间点IL-6和TNF-α血浆浓度比较(±s)

表5 三组患者各时间点IL-6和TNF-α血浆浓度比较(±s)

＊和其他两组比较P＜0.05；#组内与离室前比较P＜0.05

?

2.7 三组患者术后POCD发生率比较

三组患者术后1天和3天，A组POCD发生例数明显高于B组和C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组和C组间比较差异无统计学意义（P>0.05）（见表6）。

表6 三组患者POCD发生率比较

3 讨论

在我们的研究中发现，我们术前给予患者α2肾上腺素受体激动剂-右美托咪定对α2受体预激活后复合不同的液体治疗方案：经典的液体治疗和目标导向液体治疗（GDFT）均能够降低患者术后炎性因子的血浆浓度，降低POCD的发生率，但其复合GDFT能够降低术中液体输入量，优化术中血流动力学，改善患者术中局部脑氧饱和度。

对于老年患者术后认知功能障碍（POCD）的发生已得到世界范围内的广泛认同，有研究认为其在老年患者中发生率为12%~40%，但也有研究认为其发生率为20%~40%[6]，由于其发生率较高，而且POCD的发生与许多术后并发症相关，如延长住院时间、增加术后并发症、增加死亡率等，从而增加家庭和社会的负担。1955年，Bedford第一次报道全身麻醉下可以造成老年患者术后认知功能的受损，但由于缺乏对照组及正规的神经心理疾病的测试方法，因此此后的大量研究缺乏结论性的结果[1]。随后国际术后认知功能障碍研究组织（ISPOCD）于1998年经过大样本、多中心研究发现经历手术及麻醉的老年患者会出现短期内的认知功能障碍，这也是目前被公认的最早最具权威性的研究。

对于经历骨科手术的老年患者POCD较其他手术似乎高更加常见，发生率甚至高达74%，其主要原因可能与骨折后严重的疼痛、肢体固定限制运动以及由此产生的机体的应激反应有关[4]。骨折后机体应激反应可激活交感神经系统，从而产生大量的儿茶酚胺，进一步激活免疫系统，使得白细胞、细胞因子升高，尤其是IL-1、TNF-α及IL-6的升高激发机体的炎症反应，从而引发中枢神经系统的炎性反应，而围术期中枢神经系统的炎症反应对于POCD有关键的作用，有研究认为炎性因子TNF-α、IL-6等释放入血液后通过上调α环氧合酶-2（COX-2）激活NF-KB通路，增加前列腺素F的合成，从而提高血脑屏障的通透性，激发中枢炎症反应[5]，引发POCD的发生。Bi等认为手术创伤科激活基质金属肽酶9（MMP9）在中枢的表达，而MMP9可明显增加血脑屏障的通透性，因此可使术后的多种炎性因子进入中枢引发中枢炎症反应，导致术后认知功能的下降。Li等认为，中枢神经系统中小胶质细胞在POCD中扮演着重要的角色，通常情况下，小角质细胞处于静止状态，手术创伤可激活这些小胶质细胞，而其活化后可释放多种炎性因子，从而引发中枢系统炎症损伤认知功能，因此目前广泛认为抑制或者减少由于手术导致的炎症反应是降低术后POCD发生的一个有效的方法。

围术期患者术前禁饮禁食、围术期失血常造成患者循环容量的不足，导致重要器官的氧供不足从而影响其功能。在临床实际应用中通常采用体重、禁食水时间、术中出血等计算液体输入量的经典液体治疗方案补充循环容量，GDFT不同于传统的液体治疗方案，临床实践中其采用个体化的原则优化液体输入量，改善心排量，增加组织灌注从而达到组织氧供优化的目的，在我们之前的研究中已经发现GDFT在一定程度上能够降低老年患者术后POCD的发生率，这与其能够改善脑部氧供的作用有关[15]。Hasanin等对120名进行腹部手术的患者实施传统补液和GDFT比较后发现，术中实施GDFT能够降低液体需要量、较高的平均动脉压，并能够改善组织的氧代谢，这和我们的研究结果具有一致性，A、B组常规液体治疗的液体输入方式采用线性的平均输入方式，没有参考患者实时的心排量，所以需要较长时间才能够达到较高的MAP，而GDFT的C组采用患者实时的心排量指导下输入液体，能够在不加重心脏负担的前提下较快地补足循环量从而在较短时间内达到较高的MAP，优化血流动力学，改善组织氧供。冯芳等对行脊柱侧弯的60名患者的研究发现，对患者实施GDFT能够明显升高患者术中rSO2，并降低术后并发症。以上研究中能够充分说明GDFT能够改善患者术中的脑部氧供从而降低POCD的发生率，但由于围术期的应激反应及术中的创伤能够激发机体的炎症反应，从而导致中枢的炎症反应使POCD仍具有较高的发生率，尤其是骨科患者[4]。右美托咪定是一种新型的α2受体激动剂，许多研究发现其能够抑制炎症因子的释放、改善脑部氧供及保护神经功能，降低POCD的发生率[2，3]。Gao等对58名脑血管疾病的患者研究发现，经右美托咪定治疗后能够明显提高术后的认知功能，在我们的研究中同样发现术前输注一定剂量的右美托咪定能够降低炎性因子的浓度，降低POCD的发生率，这和以上的研究是一致的，同时从我们发现术后1天血浆TNF-α三组间比较没有统计学意义，有研究认为IL-6和TNF-α在术后血浆浓度的变化并不一致，究其原因可能为造成二者升高的刺激因素不同而导致的，这也可能是我们结果的主要原因。但从我们的研究结果发现α2受体激动剂联合应用GDFT相对于联合经典的补液方式并没有明显降低POCD的发生率，我们分析其中的可能原因为：我们的研究中手术时间约为2h左右，从研究结果来看C组的局部脑氧饱和度较其他组是优化的，从理论上应该能够改善患者术后POCD的发生率，虽然统计学分析上C组较B组差异无显著意义，但C组的发生例数还是低于B组的，因此如果手术时间较长或者增加研究例数可能会出现C组的POCD发生率降低的情况，这需要我们之后进一步的研究。右美托咪定静脉输入能够明显降低心率是其主要的副作用，因此在我们的研究中预先输入右美托咪定的B组和C组心率T1时刻明显低于A组。此外，右美托咪定主要通过作用于脑部的蓝斑而起到镇静的作用，这一点不同于传统的镇静药物，具有短时、易唤醒及维持自然睡眠的特点[6]，因此我们的研究中B、C组苏醒的时间和A组并无统计学差异。

在我们的研究中由于样本量较少、MMSE重复测量造成的误差以及监测手段的限制可能会造成结果的偏移，在此后的研究中应扩大样本量、改善测量方法以获得更加准确的结果，为临床提供更加准确的治疗方法。

综上所述，全身麻醉的老年患者采用右美托咪定对α2肾上腺素受体激活预处理后联合不同的液体治疗方案均能够降低术后炎性因子的血浆浓度，降低患者POCD发生率，但其复合GDFT能够改善老年患者脑部氧供，值得临床进一步研究和推广。