2017-2019年耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率及耐药性变化趋势分析

潘小萍，王珊珊，赵建平

（1.内蒙古自治区人民医院检验科，内蒙古 呼和浩特 010017；2.内蒙古扎兰屯市人民医院检验科）

肺炎克雷伯菌（KP）常存在于人体的呼吸道和消化道，为克雷伯菌属细菌，经常引起院内感染。碳青霉烯类药物抗菌活性较强，常被作为治疗多重耐药肺炎克雷伯菌引起的感染，但是随着临床对碳青霉烯类药物的频繁使用，近年来耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出在全球范围内呈快速增长趋势[1~3]。CRKP感染已经成为临床患者死亡的重要危险因素[4]，文献[5，6]报道CRKP的感染致死率高达40%~70%。不同地区、不同医院、不同时间CRKP的耐药监测结果不尽相同，做好自己医院的监测数据，对临床选择合理的抗菌药物更有指导价值。为此我们对内蒙古自治区人民医院2017~2019年耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的临床分布及耐药性监测进行分析，为临床CRKP感染患者的治疗和院内感染的控制提供依据。现报道如下：

1 材料与方法

1.1 菌株来源

收集2017-01~2019-12住院患者中分离出的CRKP 409株（同一种菌仅统计1次）。质控菌株：肺炎克雷伯菌ATCC 700603。

1.2 方法

细菌的鉴定和药敏试验参照《全国临床检验操作规程》（第4版）[7]和CLSI 2016年M100S（第26版）标准执行[8]；细菌鉴定和药敏试验（MIC法）采用VITEK 2 Compact鉴定仪；肺炎克雷伯菌对美洛培南、亚胺培南中任何一种耐药定为CRKP株。

1.3 统计学分析

数据的分析采用Whonet 5.6软件（重复数据只统计1次），差异统计学分析使用SPSS 20软件，计数资料以（n，%）表示，耐药率比较使用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRKP的标本来源

2017~2019年3年间主要标本CRKP的分离率变化结果（见表1）。2017~2019年共检出CRKP 409株，标本来源占比从高到低依次为，痰液54.0%（221/409）、尿液30.1%（123/409）、血液9.3%（38/409）和分泌物5.4%（22/409）。2017~2019年CRKP检出率从高到低的标本来源分别为分泌物30.1%（22/73）、尿液27.9%（123/441）、血液25.7%（38/148）和痰液20.2%（221/1095）。从痰液分离出的CRKP数量，从2017年的2.2%（7/316）上升到2019年的31.0%（79/255），差异具有统计学意义（P<0.05）；从尿液分离出的CRKP数量，从2017年的5.2%（6/155）上升到2019年的33.7%（32/95）），差异有显著性差异（P<0.05）。

2.2 CRKP的病区来源

2017~2019年3年间常见病区CRKP检出率变化结果（见表2）。409株CRKP广泛分布于各科室，构成比从高到低的病区来源分别为干部保健病房（30.8%，126/409）、ICU（26.9%，110/409）、神经内科（12.2%，50/409）、呼吸内科（9.8%，40/409）和神经外科（4.9%，20/409）。2017~2019年CRKP检出率从高到低的病区来源分别为ICU 47.8%（110/230）、神经内科43.1%（50/116）、干部保健病房32.6%（126/387）、呼吸内科19.3%（40/207）和神经外科10.0%（20/201）。2017年（18.4%，7/38）和2018年（58.6%，89/152）中，在ICU病房CRKP的检出率均最高；2019年神经内科（69.4%，25/36）和干部保健病房（42.5%，54/127）CRKP检出率较高。

表2 2017~2019年常见病区CRKP的检出率变化Tab.2 Changes in CRKP detection rate in common wards from 2017 to 2019

主要病区2019年CRKP的分离率较2017年有明显上升趋势，其中ICU从18.4%（7/38）升到35.0%（14/40），干部保健病房从0%（0/77）升到42.5%（54/127），神经内科从8.3%（2/24）升到69.4%（25/36），呼吸内科从0%（0/58）升到35.7%（20/56），神经外科从5.1%（4/78）升到25.0%（8/32），且差异均具有显著性（P<0.05）。

2.3 CRKP检出率的变化趋势

2017~2019年全院CRKP的检出率分别为3.2%（18/565）、26.5%（263/991）和28.1%（128/455），平均为20.3%（409/2011）。2017~2019年CRKP的检出率呈增长趋势，差异均具有统计学意义（χ2=13.465，P=0.000）。

2.4 CRKP的耐药性分析

2017~2019年CRKP对18种抗菌药物的耐药率变化结果（见表3）。3年间CRKP对18种药物的的耐药率均大于82.4%；2017~2019年CRKP对头孢吡肟的耐药率略有降低（100%至89.1%）；而CRKP对阿米卡星（74.2%至92.2%）、庆大霉素（77.8%至93.8%）、妥布霉素（77.8%至93.0%）、复方新诺明（72.2%至88.3%）及呋喃妥因（77.8%至96.1%）的耐药率有上升趋势；其余12种药物耐药率变化不明显。

表3 2017~2019年CRKP对18种抗菌药物的耐药率变化Tab.3 Changes in drug resistance rate of CRKP to 18 antibiotics from 2017 to 2019

3 讨论

2001年Yigit等[9]发现并首次报道了一株产KPC-1的肺炎克雷伯菌后，相继在法国、意大利、英国、希腊、德国、中国等[10]多个国家和地区检出，自2011年CRKP在我国首次报道[11]以来，呈现持续上升趋势，已成为我国院内感染的重要细菌之一。美国疾病预防控制中心（CDC）在2014年[12，13]已将碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）列为迫切需要“采取行动的公共卫生威胁”；2017年世界卫生组织已将临床常见的CRO（耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌），包括耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）和CRE列为急需新型抗菌药物重点病原体清单中的最高等级-危急等级[14，15]。其中，CRKP是CRE的主要多重耐药菌，徐红云报道86.5%的CRE为CRKP，CRKP的快速传播已成为威胁全球安全的公共卫生问题。

本文显示，409株CRKP的标本构成比主要为痰液（54.0%）、尿液（30.1%）、血液（9.3%）和分泌物（5.4%），与既往报道的痰液（48.6%）、尿液（31.3%）和血液（9.9%）的结果一致；主要标本来源为痰液、尿液和血液的结果与刘洁[2]、王娜[11]和李雪娇报道的结果相似。与郑少微报道2005~2017年中国CHINET监测的呼吸道标本（40.0%~50.1%）、尿液标本（18.0%~22.6%）的结果相近。而CRKP检出率从高到低的标本为分泌物（30.1%）、尿液（27.9%）、血液（25.7%）和痰液（20.2%），与构成比痰液为第一位，分泌物为第四位的结果相反（第2~3位未变），分析原因：痰液标本送检率高，分离CRKP数量多，构成比就高；而痰液检出的肺炎克雷伯菌中，污染菌和定值菌所占的比例较高，增加了分母值，所以CRKP的检出率反而低。分泌物由于是无菌标本，肺炎克雷伯菌污染的机会较少，所以检出率较高；而分泌物标本送检率较少，分离CRKP数量少，所以构成比较低。2017~2019年，从痰液和尿液分离出的CRKP呈明显上升趋势，差异均具有统计学意义（P<0.05）。

由表2知，CRKP的科室构成比从高到低为干部保健病房（30.8%）、ICU（26.9%）、神经内科（12.2%）、呼吸内科（9.8%）和神经外科（4.9%）。CRKP检出率从高到低为ICU（47.8%）、神经内科（43.1%）、干部保健病房（32.6%）、呼吸内科（19.3%）和神经外科（10.0%）。不同医院，学科建设的重点不同，由于本院的干部保健病房下设10个病区，床位350张，为自治区重点干部保健中心，住院人数多，送检标本多，CRKP所占的构成比最高。CRKP感染除了与抗菌药物的不合理使用相关外，还与患者疾病的严重程度有关，由于呼吸内科、干部保健病房、神经内科、ICU和神经外科的患者，多数病情危重、住院时间长、呼吸机使用和留置相关导管数量多，所以CRKP的检出比例就高（5个科室占84.6%）。本文CRKP检出率ICU（47.8%）最多，略高于王娜[11]和宋晓超报道的43.9%和37.7%。从ICU、神经内科、神经外科、呼吸内科及干部保健病房分离出的CRKP，2017~2019年呈明显升高趋势，差异有显著性（P<0.05）。

全院CRKP的检出率为20.3%，与叶丽艳报道的19.5%相近，低于王娜[11]报道的31.7%，但高于代芳芳报道10.8%，由于不同地区，抗菌药物的名称和使用频率不同，所以CRKP的检出率不同。2017~2019年全院CRKP的检出率分别为3.2%、26.5%和28.1%，检出率呈增长趋势（P<0.05），与文献[2，11]报道的一致。《中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告》2019年版结果，碳青霉烯类抗菌药物耐药的肺炎克雷伯菌检出率呈现缓慢上升趋势，不同的地域耐药细菌的检出率存在明显差异。CHINET对三级医院细菌耐药监测数据报道，2005~2019年分离肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药变迁结果显示，该菌对碳青霉烯类的耐药率呈持续上升趋势，其对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%迅速上升至2019年的25.3%和26.8%；以上报道结果与本文相近。CRKP检出率的快速上升与其携带碳青霉烯酶耐药基因的质粒可以在不同菌株间水平传播，甚至质粒介导的耐药基因传播到其它菌种有关，也可能与临床肠杆菌科感染主要为肺炎克雷伯菌及其复杂的耐药机制有关，还有待进一步的研究。

CRKP对18种抗菌药物的耐药率均超过了82.4%（见表3），与石磊报道的结果基本一致。2017～2019年CRKP对头孢吡肟的耐药率有所下降，对妥布霉素、呋喃妥因、复方新诺明、阿米卡星及庆大霉素的耐药率有上升趋势，其余12种药物耐药率变化不明显。因为碳青霉烯类药物出现耐药以后，临床治疗由肠杆菌科细菌引起的感染几乎无药可选，因此也有病例报道和专家共识推荐：（1）以多黏菌素、替加环素、碳青霉烯类等为核心药物的联合用药；（2）参考药物组织浓度和PK/PD特点，通过增加给药剂量、给药次数和延长滴注时间等给药方案优化，提高药效学达标概率；（3）雾化吸入、鞘内注射等局部用药提高感染部位组织的药物浓度。代芳芳报道，对CRKP复合产酶型别可用头孢他啶一阿维巴坦+多黏菌素、头孢他啶一阿维巴坦+磷霉素、头孢他啶一阿维巴坦+氨曲南、多黏菌素+磷霉素、替加环素+磷霉素等治疗。

总之，CRKP对多数常用抗生素已呈现高度耐药，实验室应加强对CRKP的耐药性监测，及早发现多重耐药菌并及时报告，临床结合实验室细菌培养及药敏报告，合理规范使用抗菌药物。由于碳青霉烯酶耐药基因位于质粒上，在不同菌种之间传播速度快，易导致院内感染的流行，病区应加强医院感控管理，及时隔离由CRKP引起的感染患者，切断交叉传播途径，降低CRKP感染的发生率。