硒补充对血糖及胰岛素稳态影响的Meta分析

张明远 蔡夏夏 张慧 方海琴 刘爱东 余焕玲

摘 要：目的：评价硒补充对血糖控制及胰岛素稳态的影响。方法：检索PubMed、Medline、Cochrane Library、CNKI、万方、维普数据库中关于硒补充对人群血糖控制及胰岛素稳态影响的随机对照试验（RCTs），时限为建库至2020年12月，由2名研究者进行文献筛选，使用Jadad量表评估文献质量，采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。结果：共纳入16篇文献（n=21 419）。Meta分析结果显示，硒补充可降低胰岛素浓度[WMD=-2.78，95%CI（-4.56，-1.00）]和胰岛素抵抗指数[WMD=-0.78，95%CI（-1.52，-0.04）]，增加胰岛素敏感性指数[WMD=0.01，95%CI（0.00，0.02）]，但对于空腹血糖[WMD=-1.76，95%CI（-5.95，2.44）]无显著影响;可能增加糖尿病的发病风险[OR=1.12，95%CI（1.01，1.24）]。亚组分析结果显示，硒补充增加糖尿病患者和50岁以上人群的胰岛素敏感性指数，降低50岁及以下人群的胰岛素抵抗指数，其他指标无显著性差异。结论：硒补充能够降低胰岛素浓度和胰岛素抵抗指数，增加胰岛素敏感性指数，但对血糖浓度没有显著影响。另外，在特定人群中硒补充可能增加糖尿病的发病风险。

关键词：硒;空腹血糖;胰岛素抵抗;胰岛素稳态;Meta分析

医学营养治疗是糖尿病及其并发症的预防治疗、自我管理及教育的重要组成部分。研究证明，在血糖浓度控制良好的人群中，糖尿病并发症的发生概率会降低且严重程度较轻[1-2]。硒（Se）是人体必需的微量元素，具有抗氧化、抗肿瘤、增强免疫和预防心血管疾病等多种生物学功能[3-4]，也是构成谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成成分，能促进受损胰岛细胞修复及葡萄糖代谢，并降低血糖和尿糖水平[5]。近年来，越来越多的随机临床对照试验探究补硒对糖尿病防治作用，但结论并不一致。以癌症患者为例，美国的研究者给癌症患者每天补充200 μg硒，平均7.7年的干预时间，结果发现，硒补充增加了2型糖尿病的患病风险[6]。丹麦的研究者给癌症患者分别每天补充100、200、300 μg硒，连续2年，结果表明，补硒与2型糖尿病风险之间无显著性关联[7]。伊朗的研究者给癌症患者每天补充200 μg硒，持续6个月，结果发现，补硒可显著降低空腹血糖浓度[8]。本研究对糖尿病相关指标及发病风险进行了Meta分析，以综合评价硒补充对血糖及胰岛素稳态的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索 PubMed、Medline、Cochrane Library、CNKI、维普、万方等数据库（自建库至2020年12月）。检索词包括 “selenium” OR“selenate” OR “selenium yeast” AND “diabetes” OR “glucose” OR “insulin” OR “glycated hemoglobin” OR “homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）” OR “quantitative insulin sensitivity check index （QUICKI）” ，“patients”OR“volunteers”等以及相關的中文检索词。所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式，根据具体数据库进行微调。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验（RCTs），文种限中英文;（2）研究设计分组中至少包含硒干预组和服用安慰剂的对照组;（3）结局指标至少包含空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感性指数;（4）受试对象为人类。

排除标准：（1）内容雷同、重复发表的文献;（2）无法提取原始数据且无法获取全文的、数据计算有误或Jadad评分小于4分的文献;（3）综述、非试验性文献;（4）干预物为多种营养素混合物的文献;（5）动物实验、体外实验等非临床研究。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究人员根据上述检索策略、纳入和排除标准独立进行文献筛选。采用标准化的表格，从符合条件的研究中提取了以下数据，包括第一作者、发表年份、国家、样本量、干预类型、剂量、研究持续时间以及参与者信息（包括年龄、性别、BMI和健康状况），主要结局指标包括空腹血糖和胰岛素浓度的平均变化，次要结局指标包括胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素稳态指数（QUICK）。葡萄糖浓度单位为mmol/L、胰岛素浓度单位为pmol/L。当意见不统一或难以确定时，通过与第三名研究人员共同讨论决定其是否纳入。

1.4 文献质量评价

由两名研究员根据改良的Jadad量表[9]对纳入的文献进行质量评价：根据是否随机化（2分）、是否盲法（2分）、退出和失访、纳入和排除标准（2分）、不良反应和统计分析结果（2分）进行打分，得分范围从0（最低质量）～8（最高质量）。 4分以上表示文献质量优良。本研究仅纳入4分以上RCTS研究。

1.5 统计分析

连续性变量采用加权均数差（WMD）及其95%置信区间（95%CI）表示。Cochran Q检验用于评估研究间的统计异质性（P<0.1）[10]、I2用于衡量异质性的大小。若各研究结果具有同质性（P>0.1，I2<50%）[11]，采用固定效应模型进行Meta分析，反之，则认为存在异质性，选择随机效应模型进行校正[12]。漏斗图用于判断是否存在发表偏倚。当存在统计学异质性时，依据疾病类型（是否糖尿病）、年龄进行亚组分析，以探究异质性的可能来源。除异质性检验外，其余研究的检验水准为α=0.05，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 检索结果

共检索出1 709篇文献，按照纳入排除标准，最终纳入16篇RCTs（均为英文文献）（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

所纳入的16篇随机对照试验的基本特征见表1。其中，有6篇疾病类型是糖尿病、11篇是非糖尿病、1篇既包括糖尿病也包括非糖尿病。共有12篇文献将空腹血糖浓度、胰岛素浓度、胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感性指数的结果作为结局指标之一，其比例分别为100.0%（12/12）、83.3%（10/12）、91.7%（11/12）、66.7%（8/12），还有4篇文献以糖尿病的发病风险作为结局指标，所有干预物均为硒酵母。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 补硒对空腹血糖浓度的影响 对含有空腹血糖结果的12篇文献合并后，异质性为I2=91%、P<0.000 01，故采用随机效应模型分析。如图2所示，与安慰剂组相比，补硒组空腹血糖浓度下降1.76 mmol/L，差异无显著性（P=0.41）;亚组分析结果见表2。

2.3.2 补硒对胰岛素浓度的影响 对含有胰岛素结果的10篇文献合并后，异质性为I2=95%、P<0.000 01，故采用随机效应模型分析。如圖3所示，与安慰剂组相比，补硒组胰岛素浓度下降2.78 pmol/L，差异具有统计学意义（P=0.002）;亚组分析结果均无统计学意义（表2）。

2.3.3 补硒对胰岛素抵抗指数、胰岛素的感性指数的影响 对含有胰岛素抵抗结果的11篇文献合并后，异质性为I2=95%、P<0.000 01，故采用随机效应模型分析。如图4所示，与安慰剂组相比，补硒组胰岛素抵抗指数降低0.78，差异具有统计学意义（P=0.04）。亚组分析结果见表2，50岁及以下人群中，与安慰剂组相比，补硒能够显著降低胰岛素抵抗指数（P=0.04）;其他亚组差异均无统计学意义。另外，8篇含有胰岛素敏感性指数的文献具有较大的异质性（I2=89%、P<0.000 1），采用随机效应模型分析。如图5所示，与安慰剂组相比，补硒组胰岛素敏感性指数提高0.01（P=0.007）。亚组分析显示，与安慰剂组相比，补硒能显著增加糖尿病人或50岁以上人群的胰岛素敏感性指数（P<0.01，P=0.02），其他亚组差异均无统计学意义（表2）。

2.3.4 补硒对糖尿病发病风险的影响 对含有糖尿病发病风险结果的4篇文献合并后，异质性为I2=16%、P=0.31，故采用随机效应模型分析。如图6所示，与安慰剂组相比，补硒组的糖尿病的发病风险是安慰剂组的1.12倍，差异具有统计学意义（P=0.03）。

3 讨论

对纳入的16篇RCTs研究进行Meta分析，结果显示，硒补充能够降低胰岛素浓度和胰岛素抵抗指数，增加胰岛素敏感性指数，但研究之间的异质性较大;硒补充对空腹血糖浓度无显著影响。亚组分析结果显示，硒补充可以增加糖尿病人和50岁以上人群的胰岛素敏感性指数，降低50岁及以下人群的胰岛素抵抗指数。此外，硒补充可能增加糖尿病发生风险，但研究纳入的文献较少。本Meta分析虽纳入了较新的相关研究，且均为高质量的RCTs研究（Jadad评分≥4分），但部分分析结果与已有一些Meta分析相一致[27-28]。研究发现，硒补充能够降低胰岛素浓度和胰岛素抵抗指数，增加胰岛素敏感性指数。由于把所有符合标准的RCTs实验进行汇总，信息比单个研究更为全面，故而我们相信本研究结果更具可信性。而存在上述结果的原因可能是硒摄入通过抑制环氧合酶2和P选择素的表达[29]，或者抑制包括肿瘤坏死因子-α和白介素-1在内的炎性细胞因子的产生，改善了胰岛素水平和胰岛素敏感性[30]。此外，硒被发现可以增加大鼠脂肪细胞对葡萄糖的摄取[31]。Kafka等[27]经Meta分析研究结果显示，对代谢综合征患者补充硒，可以显著降低胰岛素浓度，并增加胰岛素敏感性指数。蒋霞等[32]发现，与安慰剂组相比，补硒可以改善空腹血糖受损大鼠的胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性。

Meta分析与亚组分析结果显示，硒补充对血糖控制并无明显影响。其实，硒和血糖浓度的关系一直存在争议，一项法国的关于血管老化的流行病学研究通过9年的随访表明，当血浆硒处于最高三分位数时，会显著降低高血糖风险（空腹血糖或糖尿病受损）[33]。一项美国的横断面研究显示，成年人血清中硒含量与糖尿病发病风险呈正相关[34]。另一项法国的人群研究结果显示，硒补充组和安慰剂组间空腹血糖无显著差异[35]。这可能是由于硒是必需的微量元素，它通过硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶和其他硒蛋白参与防御氧化应激的复杂系统[36-37]，而有研究发现，当血清硒浓度在70～90 mg/L时，该酶家族达到最佳活性[34]。本研究纳入的文献中，硒补充时间最短为4周[20]，最长为5年[13]，且基线时体内硒浓度大多没有报道，从4周到5年的不同试验的时间跨度中，可能体内硒浓度也从不足状态到最佳，再到过剩，产生不利影响的状态，补充过高的硒浓度与血糖水平的关系。一项意大利的研究结果显示，基线硒浓度最高的三分位数人群中，2型糖尿病患者的比例显著高于最低三分位数的人群[38]，相反，在挪威健康调查（HUNT-3）中进行的两项研究中，未发现硒浓度和糖尿病发生有显著相关性[39-40]。因此，补充硒与空腹血糖之间的关系可能存在某种U型曲线，目前尚不清楚。

值得注意的是，虽然有关糖尿病发病风险纳入文献较少，但本研究依然发现补硒可能增加非糖尿病患者的糖尿病发病风险，且纳入研究的异质性较低。这些研究均在美国进行，Algotar等[13]对前列腺癌患者连续5年每天补充200 μg硒，结果表明，补硒组2型糖尿病的患病风险上升，但没有统计学差异。Lippman等[21]对前列腺癌患者每天补充200 μg硒，平均随访5.46年，结果表明，补硒组糖尿病发病风险有小幅的非显著性增加。Thompson等[26]发现，对结直肠癌患者连续33个月每天补充200 μg硒，补硒组2型糖尿病的患病风险上升，但无统计学差异。Stranges等[6]对皮肤癌患者每天补充200 μg硒，平均随访7.7年，结果表明，补硒组2型糖尿病的患病风险显著增加。然而，上述研究对象的平均年龄均超过60岁，且研究主要终点并不是糖尿病的发病风险。因此，该发现推论到其他地区或其他群体可能会受到限制。

本研究有以下几点局限性。第一，胰岛素浓度和胰岛素抵抗指数在亚组分析后异质性仍较大，这可能与研究持续时间、人群特征及研究地区有一定的关系;第二，研究胰岛素、胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感性指数的文献样本规模相对较小;第三，在16篇文献的硒补充干预剂量比较集中，大多为200 μg/d，故无法对其他剂量进行剂量效应分析。第四，不同地区基线硒浓度不同，而所纳入的多数研究没有对此进行论述，故本研究并未依据该指标进行亚组分析。第五，研究对象为糖尿病患者、正常人和其他疾病患者，且干预时间差异较大，可能导致各项研究之间同质性较差。

总之，硒补充能够降低胰岛素浓度和胰岛素抵抗指数，增加胰岛素敏感性指数，但对血糖控制没有影响。另外，在特定人群中可能增加糖尿病的发病风险。未来还需要更多高质量的RCTs，以进一步研究硒补充对血糖及胰岛素稳态影响。

◇

参考文献

[1]Wang L，Gao P，Zhang M，et al.Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013[J]. JAMA，2017，317（24）：2515-2523.

[2]None.The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy.The diabetes control and complications trial research group[J]. Ann Intern Med，1995，122（8）：561-568.

[3]Roman M，et al.Selenium biochemistry and its role for human health[J]. Metallomics，2014，6（1）：25-54.

[4]Fink K，et al.Selenium prevents microparticle-induced endothelial inflammation in patients after cardiopulmonary resuscitation[J]. Crit Care，2015，19（1）：58.

[5]許月明，张爽，许凌凌，等.硒与人体健康[J]. 科技视界，2018，236（14）：140-141.

[6]Stranges S，et al.Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes：a randomized trial[J]. Ann Intern Med，2007，147（4）：217-223.

[7]Stranges S，Rayman MP，Winther KH，et al.Effect of selenium supplementation on changes in HbA1c：results from a multiple-dose，randomized controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2019，21（3）：541-549.

[8]Karamali M，Nourgostar S，Zamani A，et al.The favourable effects of long-term selenium supplementation on regression of cervical tissues and metabolic profiles of patients with cervical intraepithelial neoplasia：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Br J Nutr，2015，114（12）：2039-2045.

[9]Oremus M，Wolfson C，Perrault A，et al.Interrater reliability of the modified Jadad quality scale for systematic reviews of Alzheimer’s disease drug trials[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2001，12（3）：232-236.

[10]Naylor CD.Meta-analysis of controlled clinical trials[M]. John Wiley & Sons，2002.

[11]Higgins JP，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J]. BMJ，2003，327（7414）：557-560.

[12]Landry MD，Sibbald WJ.From data to evidence：evaluative methods in evidence-based medicine[J].Respir Care，2001，46（11）：1226-1235.

[13]Algotar AM，et al.Selenium supplementation has no effect on serum glucose levels in men at high risk of prostate cancer[J]. J Diabetes，2013，5（4）：465-470.

[14]Alizadeh M，et al.Effect of L-arginine and selenium added to a hypocaloric diet enriched with legumes on cardiovascular disease risk factors in women with central obesity：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Ann Nutr Metab，2012，60（2）：157-168.

[15]Asemi Z，Jamilian M，Mesdaghinia E，et al.Effects of selenium supplementation on glucose homeostasis，inflammation，and oxidative stress in gestational diabetes：randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Nutrition，2015，31（10）：1235-1242.

[16]Bahmani F，Kia M，Soleimani A，et al.Effect of selenium supplementation on glycemic control and lipid profiles in patients with diabetic nephropathy[J]. Biol Trace Elem Res，2016，172（2）：282-289.

[17]Faghihi T，et al.A randomized，placebo-controlled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes：effects on glucose homeostasis，oxidative stress，and lipid profile[J]. Am J Ther，2014，21（6）：491-495.

[18]Farrokhian A，Bahmani F，Taghizadeh M，et al.Selenium supplementation affects insulin resistance and serum hs-CRP in patients with type 2 diabetes and coronary heart disease[J]. Horm Metab Res，2016，48（4）：263-268.

[19]Jamilian M，et al.Metabolic response to selenium supplementation in women with polycystic ovary syndrome：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Clin Endocrinol （Oxf），2015，82（6）：885-891.

[20]Kamali A，Amirani E，Asemi Z.Effects of selenium supplementation on metabolic status in patients undergoing for coronary artery bypass grafting （CABG）surgery：a randomized，double-Blind，placebo-controlled trial[J].Biol Trace Elem Res，2019，191（2）：331-337.

[21]Lippman SM，Klein EA，Goodman PJ，et al.Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers：the selenium and vitamin E cancer prevention trial （SELECT）[J]. JAMA，2009，301（1）：39-51.

[22]Mesdaghinia E，Rahavi A，Bahmani F，et al.Clinical and metabolic response to selenium supplementation in pregnant women at risk for intrauterine growth restriction：randomized，double-Blind，placebo-controlled trial[J].Biol Trace Elem Res，2017，178（1）：14-21.

[23]Mohammad Hosseinzadeh F，et al.Effects of selenium supplementation on glucose homeostasis and free androgen index in women with polycystic ovary syndrome：a randomized，double blinded，placebo controlled clinical trial[J]. J Trace Elem Med Biol，2016（34）：56-61.

[24]Raygan F，Behnejad M，Ostadmohammadi V，et al.Selenium supplementation lowers insulin resistance and markers of cardio-metabolic risk in patients with congestive heart failure：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Br J Nutr，2018，120（1）：33-40.

[25]Sadat Najib F，et al.Effects of selenium supplementation on glucose homeostasis in women with gestational diabetes mellitus：a randomized，controlled trial[J]. Int J Reprod Biomed，2020，18（1）：57-64.

[26]Thompson PA，et al.Selenium supplementation for prevention of colorectal adenomas and risk of associated type 2 diabetes[J]. J Natl Cancer Inst，2016，108（12）：152.

[27]Tabrizi R，Akbari M，Moosazadeh M，et al.The effects of selenium supplementation on glucose metabolism and lipid profiles among patients with metabolic diseases：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Horm Metab Res，2017，49（11）：826-830.

[28]Mao S，et al.Selenium supplementation and the risk of type 2 diabetes mellitus：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Endocrine，2014，47（3）：758-763.

[29]Li YB，et al.Selenium inhibits high glucose-induced cyclooxygenase-2 and P-selectin expression in vascular endothelial cells[J]. Mol Biol Rep，2011，38（4）：2301-2306.

[30]Brigelius-Flohé R，et al.Redox events in interleukin-1 signaling[J]. Arch Biochem Biophys，2004，423（1）：66-73.

[31]Iizuka Y，et al.Significant improvement of insulin resistance of GK rats by treatment with sodium selenate[J]. Biol Trace Elem Res，2010，138（1-3）：265-271.

[32]蔣霞，童星，袁林喜，等.补硒对血糖受损大鼠胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的影响[J]. 生物技术进展，2017，（5）：533-536.

[33]Akbaraly TN，Arnaud J，Rayman MP，et al.Plasma selenium and risk of dysglycemia in an elderly French population：results from the prospective epidemiology of vascular ageing study[J]. Nutr Metab （Lond），2010（7）：21.

[34]Bleys J，et al.Serum selenium and diabetes in U.S.adults[J]. Diabetes Care，2007，30（4）：829-834.

[35]Czernichow S，Couthouis A，Bertrais S，et al.Antioxidant supplementation does not affect fasting plasma glucose in the Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals （SU.VI.MAX）study in France：association with dietary intake and plasma concentrations[J].Am J Clin Nutr，2006，84（2）：395-399.

[36]Burk R F.Selenium，an antioxidant nutrient[J]. Nutrition in Clinical Care，2002，5（2）：47-49.

[37]Rayman MP.The importance of selenium to human health[J]. Lancet，2000，356（9225）：233-241.

[38]Stranges S，Galletti F，Farinaro E，et al.Associations of selenium status with cardiometabolic risk factors：an 8-year follow-up analysis of the olivetti heart study[J]. Atherosclerosis，2011，217（1）：274-278.

[39]Hansen AF，et al.Trace elements in early phase type 2 diabetes mellitus-A population-based study.The HUNT study in Norway[J]. J Trace Elem Med Biol，2017（40）：46-53.

[40]Simic′ A，et al.Trace element status in patients with type 2 diabetes in Norway：The HUNT3 Survey[J]. J Trace Elem Med Biol，2017（41）：91-98.

Effect of Selenium Supplementation on Glucose Control and Insulin Sensitivity：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

ZHANG Ming-yuan1，CAI Xia-xia1，ZHANG Hui2，FANG Hai-qin3，LIU Ai-dong3，YU Huan-ling1

（1School of Public Health，Capital Medical University，Beijing 100069，China;2 School of Biomedical Engineering，Capital Medical University，Beijing 100069，China;3National Center for Food Safety Risk Assessment，Beijing 100022，China）

Abstract：Objective To investigate the effect of selenium supplementation on glucose control and insulin homeostasis.Method We searched PubMed，Medline，Cochrane Library，CNKI and others databases （up to December 2020）for randomized controlled trials （RCTs）that assessed the effect of selenium supplementation on glucose control and insulin homeostasis.The literature was chosen according to including and excluding standards.RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.Result A total of 16 RCTs（n=21 419） were included in the meta-analysis.The results showed that selenium supplementation significantly reduced insulin levels [WMD=-2.78，95%CI（-4.56，-1.00）]and homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）[WMD=-0.78，95%CI（-1.52，-0.04）]and increased quantitative insulin sensitivity check index （QUICKI）[WMD=0.01，95%CI（0.00，0.02）]，Selenium supplementation had no beneficial effects on other glucose homeostasis parameters，such as fasting plasma glucose（FPG）[WMD=-1.76，95%CI（-5.95，2.44）]，but increased the risk of diabetes prevalence [OR=1.12，95%CI（1.01，1.24）]. The results of subgroup analysis showed that selenium supplementation increased the QUICK of diabetic patients and people over the age of 50，and decreased the HOMA-IR of people 50 and under.There was no significant difference in other indicators.Conclusion Selenium supplementation may lead to an improvement in insulin levels，HOMA-IR and QUICK，but did not affect FPG.In addition，selenium supplementation may increase the incidence of diabetes in certain populations.

Keywords：selenium;fasting plasma glucose;insulin resistance;insulin homeostasis;Meta-analysis