被误诊为线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的神经梅毒一例

袁俊 王思纷 付洁 黄志宏 唐震宇 漆学良

患者男性，32岁。主因头痛10天、视物模糊1周，于2017年12月15日入院。患者入 院10天前无明显诱因出现持续性全头部胀痛，不伴发热、恶心呕吐；7天前晨起视物模糊、亮光闪烁，无视物重影、黑蒙、眩晕等症状，伴近记忆力减退，无肢体活动障碍及感觉异常；2天前（2017年12月13日）至当地医院就诊，头部MRI检查提示右侧颞顶枕叶及右侧岛叶急性梗死，遂收入院，经阿司匹林、阿托伐他汀抗血小板聚集及调脂稳定斑块治疗症状未见好转，为求进一步诊治遂转至我院。既往身体健康，否认传染性疾病病史、不洁性生活史，否认输血史、毒物或者化学物品接触史，有烟、酒嗜好，家族史无特殊。

诊断与治疗过程入院后体格检查：患者身高170 cm，体重60 kg，体温36.6℃，呼吸13次/min，心率为88次/min，血压为125/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心、肺、腹部查体未见异常。神志清楚，近记忆力减退。床旁手试法粗测视野左侧同向偏盲，双侧眼球活动自如，各向运动充分，无凝视麻痹，无眼震及复视；双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射迟钝，调节反射存在。双侧面部痛触觉对称正常，双侧额纹、鼻唇沟对称等深；粗测双耳听力正常，伸舌居中。双侧肢体痛触觉对称正常，深感觉基本正常。四肢肌力5级，肌张力正常。四肢腱反射对称存在，双侧病理征阴性；颈部柔软，脑膜刺激征阴性。实验室检查：血常规白细胞计数10.43×109/L［（3.50～9.50）×109/L］、单核细胞绝对值为0.59×109/L［（0～0.50）×109/L］，全 血 乳 酸（Lac）2.46 mmol/L（0.10～2.70 mmol/L），血清C-反应蛋白（CRP）15.80 mg/L（0～8 mg/L），血 糖5.08 mmol/L（3.90～6.10 mmol/L）、糖化血红蛋白（HbA1c）5.90%（4%～6%），其余各项指标均于正常参考值范围。入院后胸部X线检查未发现异常，拟诊急性缺血性卒中待查。入院当日予阿司匹林100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d口服，依达拉奉30 mg/次（2次/d）静脉滴注。入院次日因癫发作加用苯巴比妥0.10 g/次（2次/d）肌肉注射、奥卡西平0.15 g/次（2次/d）口服。入院第2天梅毒螺旋体血凝试验（TPHA）阳性，经追问病史获知既往有冶游史，2年前于外院确诊为“梅毒性脑膜炎”并接受“驱梅”治疗；入院第3天快速血浆反应素试验（RPR）提示原倍阳性；4天后3小时视频脑电图监测呈异常脑电活动，右侧半球生理节律减弱；可见慢波和样放电，均以右侧前头部显著；临床表现为全面性强直-阵挛发作（GTCS，图1）。入院后第4天腰椎穿刺脑脊液检查外观清亮、透明，压力为190 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3kPa，80～180 mm H2O），白细胞计数为0［（0～5）×106/L］，蛋白定量为466.79 mg/L（150～450 mg/L）、葡萄糖为4.15 mmol/L（2.30～4.50 mmol/L）、氯 化 物 水 平 为124 mmol/L（120～132 mmol/L）；微生物（细菌、真菌、结核杆菌、新型隐球菌）培养阴性，巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）抗体检测，以及TPHA试验和RPR试验均呈阴性。入院第5天头部MRI平扫显示，右侧颞顶枕皮质和皮质下白质局限性肿胀，呈稍长T1稍长T2信号，DWI呈稍高信号；冠状位T2-FLAIR成像可见右侧颞顶枕区皮质呈稍高信号影（图2a～2d）；横断面增强扫描可见局部软脑膜血管增多并呈线样强化，右侧颞顶枕区皮质水肿区未见异常强化信号（图2e）。鉴于患者影像学改变及临床表现不排除线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS），遂行线粒体DNA（mtDNA）热点突变检测；因既往有梅毒性脑膜炎病史，不排除神经梅毒（NS）之可能，停用脑血管病相关治疗药物，改用青霉素4×106U/次（6次/d）连续静脉滴注，继续以苯巴比妥和奥卡西平治疗。入院第8天头部MRA和MRS检查显示，右侧颞枕叶病灶区域血管增多、增粗；相应皮质及皮质下胆碱（Cho）峰较对侧升高、N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰较对侧减低；胆碱/肌酸（Cho/Cr）和Cho/NAA比值明显升高、NAA/Cr明显降低；病灶区NAA峰右侧1.33 pm处可见Lac峰。入院第9天mtDNA热 点 突 变 检 测 显 示，A3243G、T3271C、C3093G、G3244A、A3252G、C3256T、T3258C、A3260G、T3291C均阴性。青霉素治疗第4天后（2017年12月25日）头痛症状明显缓解，视力改善，未再出现样发作，最终诊断为神经梅毒；青霉素治疗第10天（2017年12月31日）再次行TPHA试验仍呈阳性，RPR试验仍原倍阳性；青霉素治疗第14天（2018年1月4日）出院，出院时无癫发作，无头痛，视力改善，记忆力仍稍差；嘱返回当地继续接受青霉素治疗。出院4个月时电话随访无复发，一般情况尚可。

图1 3小时视频脑电图显示样放电，以右侧前头部显著（箭头所示）Figure 1 A 3-hour video EEG showed an epileptiform discharge,especialy at the right front head(arrows indicate).

图2 入院第5天头部MRI检查所见2a横断面T1WI显示右侧颞顶枕叶皮质肿胀，伴片状低信号2b，2c横断面T2WI显示右侧颞顶枕叶皮质片状脑回样高信号2d横断面DWI显示右侧颞顶枕叶皮质脑回样高信号2e横断面增强T1WI扫描显示，局部软脑膜血管增多并呈线样强化，右侧颞顶枕区皮质水肿区未见异常强化信号2f MRA显示，右大脑中动脉增粗，分支较对侧增多，其余颅内动脉未见明显异常Figure 2 Brain MRI findings at the fifth day of admission Axial T1WI showed swelling on the right temporal parietal occipital cortex with lamellar low signal(Panel 2a).Axial T2WI demonstrated a laminar high signal on the right temporal parietal occipital cortex(Panel 2b,2c).Axial DWI showed a lamellar high signal on the right temporal parietal occipital cortex(Panel 2d).Axial enhanced T1WI showed that the local leptomeningeal vessels increased and showed linear enhancement,and there was no abnormal enhancement signal in the right temporal and parietal-occipital cortical edema area(Panel 2e).MRA showed thickening and extension of the right middle cerebral artery and increased branches,and no obvious abnormalities in the remaining intracranial arteries(Panel 2f).

讨 论

图3 MRS检查显示，右侧颞顶叶病变区域NAA峰降低，并可见Lac峰Figure 3 MRS examine showed remarkable decline of the NAA peak on the right temporal parietal region of interest and lower the Lac peak.

神经梅毒是梅毒苍白密螺旋体侵犯脑膜和（或）脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病，临床表现复杂多样，早期症状及影像学表现无明显特异性，常被误诊为脑梗死、脑炎、神经胶质瘤或脱髓鞘疾病等［1］。本文病例为影像学改变似MELAS的青年神经梅毒，头部MRI检查以右侧颞顶枕叶皮质长T1、长T2信号为主征，高度模仿MELAS综合征，且临床症状也与MELAS极为相似。该患者既往有梅毒性脑膜炎病史，本次入院后血浆TPHA试验呈阳性、血浆RPR试验原倍阳性，但脑脊液TPHA试验、RPR试验均呈阴性，脑脊液细胞计数正常，疑似MELAS和神经梅毒，经mtDNA热点突变检测呈阴性且青霉素治疗有效，最终确诊神经梅毒。根据文献报道，有梅毒病史的患者再次感染梅毒螺旋体（TP）时临床表现和实验室检查大多不典型［2］。神经梅毒的诊断需综合考虑患者病史、临床症状、梅毒血清学检查、脑脊液检查、影像学特点和其他病理生理指标的 改 变［3-4］，其 中 以 癫发 作 为 主 要 表 现 的 青 年 患者，尤其伴有认知功能障碍及精神症状者，需考虑神经梅毒和MELAS的可能，诊断与鉴别诊断可从临床症状、实验室检查和影像学特点进行综合分析。（1）根据临床症状鉴别：神经梅毒可致偏瘫、四肢瘫痪、感觉异常、头痛、视力下降、感觉性共济失调、认知功能下降等多种临床表现；而MELAS综合征首发或前驱症状也可表现为头痛、视力及听力下降等，数天后出现神经功能缺损症状或体征，偏头痛、类偏头痛样症状及癫发作是MELAS最常见的临床表现［5］。本文患者以头痛、视物模糊为首发症状，随着病情的进展出现样发作，与MELAS十分相似；但是MELAS患者大多存在多系统受累表现，发作期常见癫、头痛、皮质盲、恶心呕吐、身材矮小、认知功能减退，以及精神行为异常等症状［6-7］。而本文病例并未发现多系统受累现象，因此可以从临床症状上初步进行鉴别。（2）实验室检查：脑脊液RPR阳性可确诊神经梅毒，但阴性结果亦不能排除神经梅毒的诊断［8］，对于部分症状不典型、复发和不适当治疗的患者，其脑脊液细胞计数和蛋白定量可在正常范围内［1］。而MELAS综合征患者血清学和脑脊液检测可见乳酸和丙酮酸水平明显升高、肌酶谱可轻度升高［5］，本文患者全血乳酸检测正常，不符合MELAS的实验室特点，提示神经梅毒。（3）影像学检查：神经梅毒被称为万能模仿者，在抗生素时代，其影像学检查缺乏特异性。陆慧和王向波［9］报告国内首例类似单纯疱疹脑炎的非典型神经梅毒病例，其认为当临床怀疑疱疹性脑炎时应考虑神经梅毒的可能性，尽快行血清及脑脊液梅毒相关抗体检测。神经梅毒包括无症状性梅毒、脑膜梅毒、脑膜血管梅毒、实质性神经梅毒、梅毒树胶肿，共5种类型［10］，其头部MRI和CT具有复杂多样之特点，主要表现为脑皮质萎缩、脑梗死、脑白质病变、脑树胶肿、软脑膜强化、脑动脉炎等［11］。脑膜梅毒一般以脑底部的脑膜病变较为严重，可累及脊髓及脑神经；脑膜血管梅毒表现为多发大小不一的梗死灶；实质性梅毒主要为前部额、颞叶萎缩；梅毒树胶肿则以大脑皮质及皮质下类圆形病灶常见［12］。MELAS的主要影像学特点呈现颞顶枕叶皮质同时受累，病灶多发、易变，不按血管支配区域分布，MRA显示无大血管闭塞；DWI病灶呈弥漫性强化，急性病变区域PWI呈高灌注［13］。本文患者的头部MRI表现与MELAS高度相似，极易误诊。

神经梅毒是梅毒的严重并发症，可发生在梅毒的任何阶段，未经治疗的梅毒患者13.5%～20.0%可进展为神经梅毒，不足10%为症状性神经梅毒，且约59.42%的梅毒患者否认有冶游史［14］，使早期诊断难度加大，有些患者可因延误治疗而致大脑萎缩或 恢 复 不 完 全［15］。Sabre等［16］曾 报告1例认知功能减退的神经梅毒病例，因确诊及时并接受青霉素治疗，治疗后其简易智能状态检查量表（MMSE）评分从治疗前的12/30提高至25/30。由此可见，早诊断、早治疗对改善神经梅毒患者预后至关重要。目前研究者正在积极探索更多的方法以提高神经梅毒诊断的准确性，一项病例对照研究结果显示，脑脊液梅毒螺旋体颗粒凝集试验可作为神经梅毒诊断的一种替代试验，结合神经症状、脑脊液蛋白定量和白细胞计数可提高其诊断敏感性［17］。

利益冲突无