中枢神经系统鼻疽奴卡菌感染一例

孟超 李然 刘磊 王佳伟

患者男性，63岁，主因间断性发热2月余，突发右侧肢体无力5天，于2019年6月25日入院。患者入院前2个月（4月15日）无明显诱因出现间断发热，体温最高39℃，热型不规则，伴咳嗽、咯黄痰，至外院就诊，实验室检查血常规白细胞计数20.15×109/L［（3.50～9.50）×109/L］，中性粒细胞比例0.883（0.40～0.75）、淋巴细胞比例0.75（0.20～0.50），C-反应蛋白（CRP）＞160 mg/L（0～8 mg/L）；胸部CT显示，右前纵隔和中纵隔软组织肿物影，包绕气管，不排除恶性可能，左下肺多发结节影，右下肺肺不张，少量右侧胸腔积液，少量心包积液；临床诊断为肺部感染，予以静脉滴注厄他培南（1 g/d）和万古霉素（1 g/次、2次/d）治疗，体温有所下降但仍间断发热，多发生于9∶00-13∶00，发热前无寒战等不适感，出汗后体温下降，波动于37～38℃。5天前出现右侧肢体无力，右手可持物，可独立行走，右下肢拖曳，伴头部发胀感，无头痛、恶心呕吐、言语不清、饮水呛咳、肢体抽搐、大小便障碍，仍有间断发热和咯黄白痰，体温波动于37～38℃，急诊至我院。急诊查体：构音欠清晰，右侧鼻纹浅，伸舌右偏，右侧上肢近端肌力5-级、远端5级，右下肢近端肌力3级、远端4级，肌张力均正常，右侧腱反射稍弱，偏身针刺痛觉减退。急诊查血常规白细胞计数19.93×109/L，中性粒细胞比例为0.925，红细胞计数3.58×1012/L［（4.50～5.80）×1012/L］；头部CT显示，左侧海马、基底节区、丘脑、额颞叶，以及右侧额顶叶多发低密度影，部分病灶周围可见水肿（图1）。急诊以“颅内多发病变，性质待查”收入院。患者既往有重症肌无力（Ⅱb型）病史2年，电视胸腔镜（VATS）显示胸腺扩大切除术后1年，组织病理学提示手术切除组织为脂肪组织和胸腺组织，局灶淋巴组织增生。术后予甲泼尼龙60 mg/d，每周减量4 mg；至2019年3月11日外院加服他克莫司3 mg/d，1个月后（4月9日）测定他克莫司血药浓度为33.40 ng/ml，再1个月后（5月8日）复测其血药浓度为28.40 ng/ml，停用他克莫司，甲泼尼龙改为每周减量8 mg；至入院时（6月25日）服用甲泼尼龙24 mg/d和溴比斯的明60 mg/d。既往还有右侧化脓性中耳炎病史，右耳听力下降，目前无听力继续下降和耳部流液、流脓等。否认肝炎、结核病等传染性疾病病史，否认外伤史、输血史和过敏史。入院后体格检查：血压132/84 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，构音稍欠清晰，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，双侧睑裂对称等大，眼底视盘边界清晰、色泽尚可，左眼球呈外展位，双侧眼球各向眼动充分，无明显复视，无眼震；双侧额纹对称，右侧鼻唇沟浅，口角左偏，伸舌居中，Rinne试验左耳气导＞骨导、右耳气导＜骨导，Weber试验双耳骨导居中；右侧上肢近端肌力5-级、远端5级，右下肢近端4级、远端5级，左侧肢体肌力5级，双侧肌张力均正常，右侧腱反射稍减弱，左侧腱反射正常，右侧偏身针刺痛觉减退，右侧指鼻试验和跟-膝-胫试验欠稳准、左侧稳准，双侧Kernig征阴性，右侧Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性；双上肢、腹部和双下肢皮肤可见散在出血点、瘀斑。实验室检查：血常规白细胞计数13.31×109/L，中性粒细胞计数11.70×109/L、比例0.878，淋巴细胞比例0.084，嗜酸性粒细胞比例0.01，红细胞计数3.15×1012/L；C-反应蛋白41.40 mg/L，真菌1-3-β-D葡聚糖动态定量检测（G试验）119.70 mg/dl，甲状腺功能试验、肿瘤标志物（6项）筛查均于正常值范围，抗可提取性核抗原（ENA）多肽谱、抗核抗体（ANA）、半乳甘露聚糖检测（GM试验）、血管紧张素转换酶（ACE）、人类白细胞抗原B27（HLA-B27）均正常。痰培养肺炎克雷伯菌比例20%，无真菌菌丝生长。他克莫司用药基因检测，CYP3A*3位点基因型为GG型，提示代谢酶活性降低。淋巴细胞亚群流式细胞术检测，总淋巴细胞占有核细胞10.67%（20%～40%）。腰椎穿刺脑脊液检查，压力为290 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3kPa，80～180 mm H2O），蛋白定量894 mg/L（150～450 mg/L），常规、抗酸染色、新型隐球菌抗原、病毒5项、结核分枝杆菌鉴定及其耐药基因检测、细菌涂片、IgG鞘内合成率、脑脊液培养均呈阴性。影像学检查：肺部和纵隔CT显示，胸部术后表现，纵隔内脂肪间隙模糊，上纵隔腔静脉后可见异常密度影，双肺下叶和右肺中叶多发磨玻璃样密度影（图2）。头部MRI增强扫描显示，双侧颞叶，右侧额顶枕叶，左侧丘脑、基底节区和小脑半球多发异常强化伴大片脑水肿，中线结构略右移，考虑脑转移瘤可能性大，建议行PET/CT检查；脑干异常强化，考虑左侧基底节区病变累及可能性大；双侧额叶、左侧顶叶皮质下白质、双侧放射冠和半卵圆中心多发缺血灶（图3）。临床诊断为中枢神经系统感染，可疑真菌感染或细菌感染，肺部感染，可疑纵隔脓肿。予以头孢曲松（罗氏芬，2 g/d）和甘露醇（125 ml/d）静脉滴注，考虑不排除真菌感染，加用伏立康唑（200 mg/次、2次/d）静脉滴注抗真菌治疗，但复查多次G试验和GM试验均呈阴性，病情仍进行性加重。入院后第3天无明显诱因出现呼吸困难、右侧肢体无力加重、意识障碍，予气管插管呼吸机辅助通气及静脉注射免疫球蛋白0.40 g/（kg·d）。于2019年7月3日行支气管肺泡灌洗液微生物学检查，可见90%鼻疽奴卡菌，药敏试验对阿米卡星、亚胺培南、米诺环素、头孢吡肟、左氧氟沙星等多种抗生素敏感；支气管肺泡灌洗液第二代测序技术（NGS）显示，鼻疽奴卡氏菌序列拷贝为96；脑脊液NGS测序，鼻疽奴卡氏菌序列拷贝为38。根据药敏试验结果，于2019年7月5日调整抗生素为亚胺培南（1 g/次、4次/d）+阿米卡星（250 mg/次、3次/d）静脉滴注，以及复方磺胺甲唑（0.96 g/次、2次/d）口服，病情仍进行性加重。入院后第27天因脑疝形成、多脏器功能衰竭死亡。最终根据临床表现和NGS测序诊断为中枢神经系统奴卡菌感染，播散性奴卡菌感染。

图1 急诊头部CT检查（2019年6月24日）所见1a横断面CT显示，右侧顶叶环形稍高密度影，内部呈稍低密度，病变周围可见大面积脑水肿（箭头所示）1b横断面CT显示，左侧颞叶类圆形高密度影，病变周围可见脑水肿（箭头所示）图2入院后胸部CT检查（2019年6月26日）显示，右前上纵隔腔静脉后方团块状略低密度影（箭头所示）图3入院后头部MRI增强扫描（2019年6月27日）所见3a横断面抑脂增强T1WI显示，双侧颞叶、右侧枕叶多发结节样环形强化影，病变周围可见明显脑水肿（箭头所示）3b横断面抑脂增强T1WI显示，左侧颞叶及左侧丘脑、右侧顶叶多发结节样环形强化影，病变周围可见明显脑水肿（箭头所示），伴中线移位3c横断面抑脂增强T1WI显示，右侧枕叶、额叶多发环形强化影，枕叶病灶周围可见明显脑水肿（箭头所示）3d冠状位增强T1WI显示，右侧额顶叶、左侧小脑半球多发结节样环形强化影，病变周围可见明显脑水肿（箭头所示）Figure 1 Emergency head CT findings(June 24,2019)Axial CT showed that the right parietal lobe showed a slightly higher density in the ring,and a slightly lower density in the interior.A large area of cerebral edema was seen around the lesion(arrow indicates,Panel 1a).Axial CT showed that the left temporal lobe showed a round-like high-density shadow,and cerebral edema was seen in the periphery(arrow indicates,Panel 1b).Figure 2 After admission,chest CT examination(June 26,2019)showed a slightly low density mass behind the right anterior superior mediastinal vena cava(arrow indicates).Figure 3 Head enhanced MRI findings after admission(June 27,2019)Axial fat suppression enhanced T1WI showed multiple nodular ring-shaped enhanced lesions on both sides of the temporal lobe and right occipital lobe,with obvious edema around them(arrows indicate,Panel 3a).Axial fat suppression enhanced T1WI showed multiple ring-shaped nodular enhancements in the left temporal lobe,left thalamus,and right parietal lobe,with obvious edema around it,accompanied by midline shift(arrows indicate,Panel 3b).Axial fat suppression enhanced T1WI showed multiple ring-shaped enhancement lesions on the right occipital lobe and frontal lobe,and edema around the occipital lobe lesions was obvious(arrows indicate,Panel 3c).Coronal enhanced T1WI showed multiple ring-shaped nodules on the right frontal and parietal lobe and left cerebellar hemisphere,with obvious surrounding edema(arrows indicate,Panel 3d).

讨 论

奴卡菌病系奴卡菌（nocardia）侵犯人体引起的急性或慢性、化脓性或肉芽肿性疾病。奴卡菌为革兰阳性分枝棒状需氧菌，具有抗酸性，普遍存在于泥土、水、空气、草丛和腐烂植物中，但人体感染率很低，为条件致病菌，主要致病菌有星形奴卡菌，巴西奴卡菌、鼻疽奴卡菌、巴拉圭奴卡菌、白乐杰奴卡菌等也可致病［1］。大多数感染是由吸入引起的，故初始表现主要为肺部症状。奴卡菌可以导致系统性感染，侵犯肺部、皮肤、肋骨、股骨、脊椎和骨盆等，易播散且抗生素易耐药，故病死率较高［1］；约44%的系统性奴卡菌感染患者可侵犯中枢神经系统，中枢神经系统奴卡菌感染有较高的病死率和复发率，临床诊断与治疗困难［2-3］。

奴卡菌感染的确诊需依据细菌培养的病原学结果，病原菌检查可取材痰、脓液、脑脊液、支气管肺泡灌洗液、胸腔积液和肺组织块等直接涂片和培养，若发现革兰染色阳性、抗酸染色弱阳性的串珠样、细长、弯曲分枝状菌丝，初步疑诊为奴卡菌感染，应延长培养时间进行菌落观察和鉴定。奴卡菌在脓肿和排出液（包括汗液、尿液、痰液等）中常可见黄色或黑色小颗粒，通常直径＜1 mm，对疑似病例取材后应仔细查找色素颗粒。奴卡菌生长缓慢，于37℃需氧培养下2～7天即可生长为肉眼可见的菌落，但有时需4～6周，通常要求培养4周，若需生化反应进行鉴定则需更长时间。因此，对临床疑诊肺奴卡菌病的患者应多次、多部位取材进行病原学检查［4-5］。

本文报道1例中年男性重症肌无力患者，长期应用激素，发病前40余天加用他克莫司辅助治疗，细胞免疫功能被抑制，免疫力低下继发肺部感染、纵隔脓肿和中枢神经系统播散感染致多发性脑脓肿，既往虽有慢性化脓性中耳炎病史，但发病时双侧均无流液流脓和听力下降等症状、头部MRI亦未见内耳异常信号，故此次发病考虑原发性感染灶可能为肺部，其后发生血行播散，致纵隔脓肿、颅内多发脓肿等，入院后病情进展迅速，虽予以积极的抗感染治疗，但病情仍进行性恶化，因多脏器功能衰竭死亡。究其原因，可能为：（1）长期应用免疫抑制剂，免疫功能低下，尤其加用他克莫司后未及时检测他克莫司代谢基因型和血药浓度，致使免疫功能明显受抑制，该例患者的他克莫司为慢代谢型，用药期间血药浓度曾高达33.40 ng/ml。（2）间断性发热2月余，就诊于各医院门诊和急诊，缺乏有效的病原学检查，如深部痰培养、延长培养时间、肺泡灌洗液培养和NGS测序等。（3）未及时控制清除感染灶，病程中发现纵隔占位性病变，应及时手术切除以明确病变性质。（4）至我院就诊时，感染已播散，累及肺部、纵隔、皮肤等，尤其发生播散性多发脑脓肿，药物治疗效果差。

目前尚无达成共识的奴卡菌感染治疗指南，其治疗高度个体化，药敏试验是关键，这是由于不同奴卡菌属之间的耐药性常见［6-7］。其常用治疗药物主要包括磺胺类药物［如磺胺甲唑-甲氧苄啶（SMZ-TMP）］、氨基糖苷类药物、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类药物、大环内酯类药物和四环素类药物等。与其他菌株相比，鼻疽奴卡菌对抗生素易产生耐药性，对β-内酰胺类和氨基糖苷类药物耐药，而对阿莫西林-克拉维酸、阿米卡星、莫西沙星、利奈唑啉和磺胺甲唑-甲氧苄啶等敏感，对亚胺培南和环丙沙星易感性不同［7］。在获得药敏试验结果前，通常行磺胺甲唑-甲氧苄啶、阿米卡星、头孢曲松或亚胺培南经验性治疗［8］。对于全身或皮肤感染的免疫功能正常患者，建议单药治疗；而对于免疫功能低下患者或者肺部感染或播散性感染患者，双药或三联治疗是必要的［9］。治疗时间差异较大，须考虑患者个体因素，免疫功能正常的皮肤感染患者仅需1～3个月的抗生素治疗；单纯肺部感染，需治疗＜6个月；免疫功能低下、播散性感染或累及中枢神经系统的患者，通常需治疗≥6个月并监测复发情况［7］。此外，外科手术治疗可能是必要的，特别是病情较重和抗菌治疗失败的患者［10-11］。本文患者确诊后根据药敏试验和上述治疗参考意见，予以亚胺培南+阿米卡星+复方磺胺甲唑三联抗菌治疗，以及脱水降低颅内压等对症治疗，但仍因病情危重、感染播散累及多部位，尤其是颅内多发病灶，药物治疗效果差、难以手术切除，虽予以积极治疗，但仍进行性加重最终死亡。

综上所述，对于长期应用激素和免疫抑制剂的患者，如果出现不明原因发热应考虑奴卡菌感染的可能。奴卡菌感染的临床表现不典型，病程迁延，易播散，药敏试验是治疗关键，应强调个体化治疗。临床应用他克莫司应注意检测其基因代谢型和血药浓度，及时调整药物剂量。

利益冲突无