血清胱抑素C联合急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ对脓毒症急性肾损伤的预测价值分析

魏茂碧 张治琴 马洲 吴小燕

脓毒症是ICU中最常见的急危重症，脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)是急性肾损伤在临床中最常见的类型，约占所有急性肾损伤(AKI)患者的一半[1]，同时，AKI也是脓毒症常见的并发症之一，是其院内死亡的独立危险因素[2]。目前临床上AKI的诊断仍基于血清肌酐(SCr)及尿量的动态改变，但其具有明显的不稳定性和滞后性，常导致AKI的诊断及干预延迟。血清胱抑素C(sCysC)近些年被认为是一种良好的反映肾脏滤过功能的内源性血清标志物，在不同类型AKI患者[3]中均显示出较好的预测价值。尽管大量研究表明，AKI发生时sCysC水平升高，但其单独对AKI预测的敏感度及特异度仍效果欠佳，目前的研究倾向于多项指标联合以进一步提高其预测的效能。本研究通过sCysC联合急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ评分)，探讨其对SA-AKI的早期预测价值，进一步为临床上AKI的早期预警和干预提供依据。

对象与方法

1.对象：纳入2014年1月1日～2020年8月31日我院ICU收治的脓毒症患者518例，根据是否有AKI将其分为AKI组(299例)和非AKI组(219例)。脓毒症的诊断参照2016年《第三版脓毒症与脓毒症休克国际共识》[4]。AKI的诊断和分期标准参考2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)[5]中关于AKI的诊断和分期标准，AKI 1期定义为轻症AKI，AKI 2/3期定义为重症AKI。再根据AKI轻重将299例AKI组患者分为轻症AKI组(108例)和重症AKI组(191例)。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)住院时间<48 h；(3)妊娠期或哺乳期；(4)有慢性肾功能不全、肾移植或独肾病史；(5)存在明显非感染因素所致AKI，如肾后梗阻性、药物肾毒性、多次接受造影剂检查；(6)并发恶性肿瘤、长期使用免疫抑制剂、激素或器官移植；(7)入院前已进展为AKI；(8)长期服用影响甲状腺功能的药物。再根据是否行血液净化治疗将AKI组患者分为血液净化治疗组(74例)和非血液净化治疗组(225例)；根据是否发生院内死亡将AKI组患者分为院内死亡组(110例)和非院内死亡组(189例)。

2.方法

(1)一般资料收集：收集患者的性别、年龄、合并慢性疾病史及主要感染来源。

(2)临床资料收集:收集患者入院首次检查结果，包括血培养结果、平均动脉压(MAP)、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、降钙素原、ALT、AST、血清白蛋白(Alb)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清尿酸(UA)、血二氧化碳(CO2)、血清胱抑素(sCysC)、血钾、血钙、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。记录SCr基线值。采用慢性肾脏病流行病合作研究组(CKD-EPI)[6]计算估算的肾小球滤过率(eGFR)。根据ICU首个24 h最差生理学指标进行APACHEⅡ评分以评估患者入ICU时的病情严重程度。记录不良事件及临床转归，包括发生AKI、脓毒症休克、院内死亡、使用机械通气及血液净化治疗情况、ICU及总住院时间、ICU最高序贯器官功能衰竭评估(SOFA)评分、出院或死亡时SCr水平等。

结 果

1.患者一般情况：518例患者中男322例(62.2%)，女196例(37.8%)，年龄18～90岁。主要感染部位中，腹盆腔285例(55.0%)，呼吸道183例(35.3%)，泌尿系统34例(6.6%)，皮肤及软组织9例(1.7%)，其他原因7例(1.4%)。AKI发病率为57.7%(299/518),其中AKI 1期108例(36.1%)，2期66例(22.1%)，3期125例(41.8%)。院内死亡130例(25.1%)，242例(46.7%)发生脓毒症休克，153例(29.5%)使用机械通气，79例(15.3%)需要血液净化治疗。

2.AKI组和非AKI组患者一般资料和临床资料比较：AKI组男性、合并高血压病及糖尿病、血培养阳性、脓毒症休克、机械通气、血液净化、院内死亡患者比例、年龄、APACHEⅡ评分、白细胞计数、降钙素原、BUN、SCr、UA、sCysC、血钾、PT、APTT、ICU住院时间、出院或死亡时SCr水平、SOFA评分均高于非AKI组，eGFR、MAP、红细胞计数、血小板计数、ALT、Alb、γ-GT、CO2、血钙均低于非AKI组(P<0.05)。见表1。

表1 AKI组和非AKI组患者一般资料和临床资料比较[M(P25,P75)]

3.SA-AKI的危险因素分析：多因素logistic回归分析结果显示，高sCysC(P=0.001)、高APACHEⅡ评分(P<0.001)是SA-AKI的独立危险因素。见表2。

表2 SA-AKI危险因素的多因素logistic回归分析

4.轻症AKI组、重症AKI组及非AKI组患者APACHEⅡ评分与sCysC水平比较：重症AKI组患者APACHEⅡ评分[25(19,31)分]及sCysC水平[2.27(1.54,3.25)mg/L]均明显高于轻症AKI组[17(12,23)分、1.65(1.27,2.08)mg/L]和非AKI组[9(6,12)分，0.94(0.74,1.19)mg/L]，轻症AKI组患者APACHEⅡ评分及sCysC水平均明显高于非AKI组(P<0.05)。

5.AKI组不同临床预后患者APACHEⅡ评分与sCysC水平比较：血液净化治疗组患者APACHEⅡ评分[27(19,33)分]与sCysC水平[2.5(1.7,4.0)mg/L]均高于非血液净化治疗组[21(15,28)分、1.9(1.4,2.5)mg/L],院内死亡组患者APACHEⅡ评分[29(23,36)分]与sCysC水平[2.3(1.5,3.0)mg/L]均高于非院内死亡组[18(13,24)分、1.9(1.4,2.6)mg/L],差异均有统计学意义(P<0.05)。

6.sCysC、APACHEⅡ及二者联合对SA-AKI的预测价值分析：sCysC及APACHEⅡ评分预测SA-AKI的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.883和0.901，二者联合预测SA-AKI的AUC为0.935，均明显高于单一指标，且均高于入院首次SCr对SA-AKI的预测价值(P<0.05)。见表3。

表3 sCysC、APACHEⅡ及二者联合对SA-AKI的预测价值分析

7.APACHEⅡ评分和sCysC与诊断AKI时SCr的相关性：Spearman相关分析结果发现，APACHEⅡ评分(r=0.658)和sCysC(r=0.739)与SCr均呈正相关(P<0.001)。

讨 论

尽管近年来随着医疗卫生事业的进步，脓毒症的发病率和死亡率不断下降，但其仍是世界上引起健康问题的主要原因[7]。脓毒症合并AKI将导致病情进一步恶化，延长住院时间、增加病死率及出院后的不良并发症等[8]。本研究中AKI的发病率为57.7%，与池锐彬等[9]的研究结果基本一致，院内病死率为25.1%，AKI组为36.8%，非AKI组为9.1%,合并AKI使病死率增加了27.7%。此外，AKI组脓毒症休克患者较多，使用机械通气和血液净化治疗者也较多，具有更长的ICU住院时间和更高的SOFA评分，出院或院内死亡时SCr水平较高，均预示患者远期预后可能欠佳。因此，寻找早期的、可靠的预测AKI发生的生物标志物以便早期干预以延缓疾病进一步进展至关重要。本研究通过回顾性队列研究分析发现入院sCysC水平与SA-AKI密切相关，是预测其发生的良好生物标志物，联合APACHEⅡ评分预测可进一步提高其预测效能。

sCysC作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，是体内一种稳定的低分子量蛋白质，其电荷呈中性，可自由透过肾小球滤过膜，几乎全部被近曲小管重吸收和代谢后排出体外[10]，由于肾脏是其唯一的排泄器官，且其浓度不受年龄、性别、饮食、炎症状态、机体肌肉含量等因素的影响，可作为反映eGFR更为敏感和可靠的内源性肾脏标志物[5,11]。Mårtensson等[12]研究表明，SA-AKI和非SA-AKI患者sCysC水平差异没有统计学意义，提示脓毒症时的全身炎症状态对sCysC水平没有明显影响。Leelahavanichkul等[13]关于脓毒症的动物研究表明，sCysC较SCr升高的更早、更快，能更早发现AKI。本研究发现sCysC对SA-AKI预测的AUC大于入院首次SCr，且敏感度和特异度均有不同程度提高，提示在临床AKI出现之前，sCysC可能较SCr升高更早、更快，能更早期、更敏感地反映肾小球滤过功能变化情况。此外，本研究也发现轻症AKI组sCysC水平高于非AKI组，重症AKI组sCysC水平高于轻症AKI组和非AKI组，提示sCysC的升高程度与SA-AKI的严重程度呈正相关。同时sCysC与诊断AKI的SCr亦具有较好的相关性，进一步证实sCysC可作为反映肾脏损伤的良好标志物。

Leem等[14]研究结果发现，在所有的测量时间点，AKI组患者的sCysC水平均显著高于非AKI组，入院首次sCysC与SA-AKI的发生相关，提示sCysC是预测SA-AKI发生的良好标志物。本研究中多因素logistic回归分析发现高sCysC水平是SA-AKI的独立危险因素，sCysC作为连续变量，其数值每增加1个单位，提示发生SA-AKI的风险增加5.275倍，其预测SA-AKI的AUC为0.883，以1.375 mg/L作为诊断界值，敏感度为77.9%，特异度为88.1%。此外，本研究根据AKI组是否行血液净化治疗和死亡进行亚组分析，发现血液净化治疗组和院内死亡组sCysC水平均显著升高，提示sCysC对SA-AKI短期预后也有一定的预测价值。

APACHEⅡ评分作为临床常用的综合性评分系统，其操作相对简单，可靠性较强，已被证明可用于评估各种危重症患者的病情严重程度和临床预后。Deng等[15]进行的一项前瞻性多中心队列研究表明术后APACHEⅡ评分高是术后AKI的独立危险因素。唐迎迎等[16]研究表明APACHEⅡ评分高是接受肾脏替代治疗AKI患者院内死亡的独立危险因素。本研究结果显示,AKI组的APACHEⅡ评分显著高于非AKI组，多因素logistic回归分析结果显示其是SA-AKI的独立危险因素，且与诊断AKI时的SCr具有较好的相关性。此外，APACHEⅡ评分在SA-AKI血液净化治疗组和院内死亡组中均显著升高。以上结果均表明APACHEⅡ评分对SA-AKI及其预后均具有较好的临床预测价值。

SA-AKI的发病机制复杂，单一的生物标志物难以早期、全面、准确地反映其病理生理变化过程，因而临床上常联合多项指标以提高对SA-AKI的早期预测效能。本研究将早期敏感反映肾小球滤过功能的sCysC联合临床上应用最为广泛的APACHEⅡ病情评分系统构建一个新的预测模型，既考虑到SA-AKI的肾脏病理生理变化过程，也顾及患者病情严重程度对肾脏的综合影响，结果显示联合预测效能高于单一指标，提高了对SA-AKI的早期预测能力。综上所述，sCysC临床检测方便、快速，稳定性高，价格低廉，可作为一种理想的反映肾小球滤过功能的内源性标志物，而APACHEⅡ评分是ICU最常用的每日评分系统，临床实用性和操作性强，两者联合有助于早期发现SA-AKI，可在临床实践中给予关注。但本研究是回顾性研究，存在难以避免的混杂因素的干扰；其次，仅测量了1次sCysC，尽管与AKI及其预后显著相关，但无法评估其他时间点sCysC水平与其关联性，缺乏对sCysC的动态观察。