布地奈德福莫特罗对慢性阻塞性肺疾病稳定期D组患者血清IL-17、IL-21、TLR4、mMRC分级及CAT评分的影响

孙印 何士杰 韦海燕 景卫革

慢性阻塞性肺疾病(COPD)与有害气体及颗粒过度暴露引起的气道和(或)肺泡异常有关[1]，患者体内存在持续慢性炎症免疫反应，气道、肺实质、肺血管有大量炎症细胞、炎症介质及细胞因子聚集，白细胞介素(IL)-17、IL-21、Toll样受体4(TLR4)等均参与其中。改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(mMRC)分级是评估COPD患者呼吸困难严重程度的重要指标。COPD评估测试(CAT)评分全面反映了COPD对患者生活质量的影响[2]。布地奈德福莫特罗具有抗炎、调节免疫及扩张气道等功能，是治疗COPD D组患者最重要的推荐药物。本研究主要探讨布地奈德福莫特罗对COPD稳定期D组患者血清IL-17、IL-21、TLR4、mMRC分级及CAT评分的影响。

对象与方法

1.对象：纳入2017年10月～2018年10月于我院就诊的COPD稳定期D组患者75例作为COPD组，其中男70例，女5例，年龄50～79岁，平均年龄(65.93±10.39)岁，均有吸烟史，平均每天吸烟(23.49±6.22)支，平均第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)为(55.72±10.92)%，平均FEV1占预计值的百分比(FEV1%pred)为(53.69±9.23)%；选取同期于我院体检的健康者75例作为对照组，其中男69例，女6例，年龄52～80岁，平均年龄(66.35±9.78)岁，均有吸烟史，平均每天吸烟(23.73±5.86)支，平均FEV1/FVC为(81.91±9.36)%，平均FEV1%pred为(89.58±7.09)%。两组受试者性别构成比、年龄及吸烟量比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而COPD组患者FEV1/FVC和FEV1%pred均低于对照组(P<0.05)。COPD组纳入标准：(1)COPD的诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议(GOLD)指南2017版》[3]，处于稳定期，咳痰喘症状轻微或稳定；(2)D组的诊断标准为mMRC分级≥2级或CAT评分≥10分，且前一年急性加重次数≥2次；(3)无吸入布地奈德福莫特罗的禁忌证，能正确掌握该药物的吸入技术。排除标准：(1)其他呼吸系统疾病；(2)近4周应用免疫抑制剂、全身糖皮质激素、抗生素；(3)糖尿病；(5)恶性肿瘤；(6)风湿免疫系统疾病；(7)肺功能检查禁忌证。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方法：COPD组患者均应用布地奈德福莫特罗吸入剂(阿斯利康公司，进口药品注册证号：H20160447，生产批号：XHHE，160 μg：4.5 μg)每次两吸，每日两次，吸入后充分清洁口咽，疗程3个月。

(2)炎症因子水平检测：对照组受试者体检当日及COPD组患者治疗前后空腹采集肘正中静脉血9 ml，以3 000转/分钟的速度离心20分钟，将上清液血清置于-80 ℃冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附试验检测血清IL-21、IL-17、TLR4水平，具体方法严格遵照试剂盒检测步骤。

(3)mMRC分级及CAT评分测定：COPD组患者于治疗前后分别进行mMRC分级及CAT评分测定并进行比较分析。

结 果

1.COPD组和对照组受试者血清炎症因子水平比较：COPD组受试者血清IL-17、IL-21及TLR4水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 COPD组和对照组受试者血清炎症因子水平比较

2.COPD组患者治疗前后血清炎症因子水平及mMRC分级、CAT评分比较：COPD组患者治疗后血清IL-17、IL-21、TLR4水平及mMRC分级、CAT评分均低于同组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 COPD组患者治疗前后血清炎症因子水平及mMRC分级、CAT评分比较

讨 论

COPD的发病机制与炎症免疫反应、氧化应激、蛋白酶及抗蛋白酶失衡等因素密切相关，小气道炎症、纤维组织增生、黏液栓阻塞气道进而使肺气肿形成，最终导致肺功能进行性下降，咳嗽、咳痰及喘息症状持续存在并不断加重。COPD的典型症状为活动后呼吸困难，目前多采用mMRC分级评估其严重程度。CAT评分从8个方面评价了COPD对患者健康及生活质量的影响程度[4]。mMRC分级及CAT评分均为COPD症状评估的关键指标，而且是病情评估及药物选择的重要依据。对于临床症状多、未来急性加重风险大的COPD D组患者，吸入糖皮质激素及长效β2受体激动剂的联合制剂是GOLD指南推荐的首选药物。

COPD的特征性改变为气道、肺实质、肺血管的慢性炎症[5]，中性粒细胞、CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞参与了炎症的核心环节。IL-17、IL-21为CD4+辅助性T淋巴细胞17(Th17)细胞分泌的炎症因子，在COPD的炎症免疫发病机制中发挥重要作用[6-7]。IL-17通过募集、趋化中性粒细胞到达炎症部位并释放多种细胞因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1、IL-8等][8]，导致弹性蛋白酶释放增多、气道黏液高分泌、气道反应性增高，进而损伤小气道及肺组织。IL-21是一种强效的免疫调节因子，与淋巴细胞的成熟、分化及浆细胞抗体的产生密切相关。IL-21使巨噬细胞聚集于气道及肺部并活化，使金属基质蛋白酶释放增加，导致气道及肺部慢性炎症。IL-21通过放大CD8+T淋巴细胞的细胞毒作用使端粒酶及穿孔素分泌增加[9]，破坏气道及肺实质，进而导致肺气肿的发生。TLR4是一种天然免疫应答传感器，在COPD的免疫反应过程中扮演了重要角色[10]，TLR4的高表达能促进气道和肺部炎症细胞浸润，诱导平滑肌细胞增殖及细胞外基质降解，使肺血管床破坏及气道重塑。本研究结果显示，COPD D组患者血清IL-17、IL-21及TLR4水平均高于对照组，据此推测，IL-17、IL-21及TLR4可能参与了COPD稳定期D组患者的炎症免疫反应，抑制上述3种炎症免疫因子的表达对治疗COPD具有重要意义。

布地奈德是一种非卤素类糖皮质激素，具有非特异性抗炎、调节免疫及抗过敏等多种生物学效应，能改善细胞溶酶体膜及内皮细胞的稳定性，减少炎症介质及细胞因子的分泌[11-12]。福莫特罗是一种高选择性长效β2肾上腺素受体激动剂。布地奈德福莫特罗吸入剂是以上两种药物的联合制剂，是治疗COPD D组患者的优选药物。本研究结果显示，COPD D组患者吸入布地奈德福莫特罗治疗后血清炎症免疫因子IL-17、IL-21及TLR4水平均低于治疗前。另外，COPD D组患者应用布地奈德福莫特罗治疗后，mMRC分级及CAT评分亦显著下降。表明布地奈德福莫特罗不仅能够显著改善COPD D组患者的呼吸困难、咳嗽、胸闷等临床症状，提高患者的活动能力，还能够减轻患者气道及肺部的炎症免疫反应程度。

综上所述，布地奈德福莫特罗能降低COPD稳定期D组患者血清IL-17、IL-21及TLR4水平，并降低患者mMRC分级及CAT评分。但本研究观察时间偏短，样本量较小，今后需纳入更多的研究对象，延长用药时间，进一步探讨布地奈德福莫特罗对COPD的治疗效果。