替米沙坦联合阿托伐他汀对糖尿病肾病患者血管内皮功能及微炎症状态的影响

蒋霄翔　潘荣荣

[關键词] 糖尿病肾病;替米沙坦;阿托伐他汀;血管内皮功能;微炎症状态

[中图分类号] R654.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）15-0042-04

The effect of telmisartan combined with atorvastatin on vascular endothelial function and micro-inflammatory state in the patients with diabetic nephropathy

JIANG Xiaoxiang   PAN Rongrong

Department of Internal Medicine， the People′s Hospital of Cixi City in Zhejiang Province， Cixi   315300， China

[Abstract] Objective To explore the effect of telmisartan combined with atorvastatin on vascular endothelial function （VEF） and micro-inflammatory state in the patients with diabetic nephropathy（DN）. Methods  A total of 92 patients with DN treated in the outpatient service from January to June 2019 were selected and randomly divided into the combination group and the control group，with 46 patients in each group. The two groups were given basic treatments such as strict diet control，appropriate physical exercise and drug use in the control of blood glucose， etc. The combination group was administered telmisartan （80 mg， qd， oral） combined with atorvastatin （10 mg， qd， oral）， while the control group was administered telmisartan tablets alone， with the same dosage and method as the combination group. The treatment for each of the two groups lasted 12 weeks. The changes of the indexes of VEF [endothelin-1（ET-1） and nitric oxide （NO）] and the levels of micro-inflammatory state [serum high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α（TNF-α）] in the two groups before and after treatment were observed， and the clinical effects were compared. Results After 12 weeks of treatment，the levels of serum ET-1 in the two groups decreased more significantly than that before treatment， while the levels of NO increased more significantly than that before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the changes in the combination group were more significant than that in the control group（P<0.05）. The levels of serum hs-CRP and TNF-α in the two groups decreased more significantly than that before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the decrease in the combination group was more significant than that in the control group （P<0.05）. Meanwhile， the total clinical effective rate in the combination group was 95.65%， which was higher than that of  82.61% in the control group， with significant difference（χ2=4.040， P<0.05）. Conclusion The therapy of telmisartan combined with atorvastatin has a definite curative effect on the patients with DN. It can not only decrease the level of serum ET-1，increase the level of serum NO，and improve VEF more significantly，but also decrease the level of serum hs-CRP and TNF-α and ameliorate micro-inflammatory state.

[Key words] Diabetic nephropathy; Telmisartan; Atorvastatin; Vascular endothelial function; Micro-inflammatory state

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病血管性病变的一种演变形式，是引起终末期肾病常见的病因[1-2]。DN的发病机制较复杂，其中血管内皮功能受损及微炎症状态改变在发病中的作用越来越受重视[3-4]。他汀类调脂药物具有改善动脉内皮细胞功能、抑制炎症反应作用，用于治疗糖尿病肾病具有一定效果[5-6]。血管紧张素受体拮抗药物是治疗早期DN的理想药物，除具有良好降压作用外，还具有抑制氧化、改善血管内皮功能作用，但其与阿托伐他汀联合用于治疗DN患者的效果及对血管内皮功能及微炎症状态的影响国内报道较少[7-8]。本研究旨在观察替米沙坦联合阿托伐他汀对DN患者血管内皮功能及微炎症状态的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1—6月我院门诊治疗的DN患者92例。纳入标准[9]：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中的诊断标准[10];②符合Mogensen 分期中的Ⅲ期糖尿病肾病诊断标准[11]。排除标准[12]：①糖尿病代谢紊乱者;②合并有严重肝肾或心脑血管疾病者。采用随机数字表法分为联用组和对照组，每组各46例。两组患者性别、年龄、病程、空腹血糖及血肌酐比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，纳入患者均签署知情同意书。

表1   两组一般情况比较

1.2 方法

两组予严格饮食控制、适当体育锻炼及药物控制血糖等基础治疗，维持空腹血糖为4.5～7.5 mmol/L，餐后2 h血糖为6.0～10.0 mmol/L。联用组在基础治疗上加替米沙坦联合阿托伐他汀治疗，其中替米沙坦片（西安迪赛生物制药公司，国药准字H20040379）80 mg/次，1次/d，口服;阿托伐他汀片（辉瑞制药有限公司，国药准字J20120050）10 mg/次，1次/d，口服。对照组予单用替米沙坦片治疗，其剂量、方法与联用组相同。两组连用12周。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组治疗前后血管内皮功能指标[内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]和微炎症状态[血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]水平的变化，并比较临床效果。

1.3.1 血清ET-1、NO、hs-CRP和TNF-α水平的测定    取晨空腹外周静脉血5～8 mL，低温离心分离血清于低温冰箱保存，采用酶联免疫吸附法（试剂盒购自上海泽叶生物科技有限公司）测定血清ET-1和TNF-α水平，采用硝酸还原法（试剂盒购自上海高创化学科技有限公司）测定血清NO水平，采用免疫比浊法（试剂盒购自浙江伊利康生物技术有限公司）测定血清hs-CRP水平。

1.3.2 疗效评估标准  显效：临床症状和体征基本消失，且血肌酐、尿素氮和24 h尿蛋白定量下降>50%;好转：临床症状和体征明显改善，且血肌酐、尿素氮和24 h尿蛋白定量下降30%～50%;无效：未达上述标准[13]。總有效率=（显效+好转）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清ET-1和NO水平比较

治疗前两组血清ET-1和NO比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后，两组血清ET-1水平较治疗前明显下降，NO水平较治疗前明显上升，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），且联用组变化幅度较对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后血清hs-CRP和TNF-α水平比较

治疗前两组血清hs-CRP和TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后，两组血清hs-CRP和TNF-α水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），联用组下降幅度较对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗后疗效比较

治疗12周后，联用组临床总有效率为95.65%，明显高于对照组的82.61%，差异有统计学意义（χ2=4.040，P<0.05）。见表4。

3讨论

DN是糖尿病严重的一种全身微血管性合并症，早期主要表现为动脉血压升高、持续性蛋白尿和肾小球滤过率降低等，继之出现肾功能异常、高血压浮肿、多尿、低蛋白血症，随着病情发展至终末期肾病，引起严重的水电解质酸碱代谢紊乱，此时只能通过透析或肾移植延长生命，因此，对早期DN患者采取积极有效的治疗措施，延缓其病情发展是DN治疗难点[14-15]。DN的发病机制至今国内外尚未完全明确，其中血管内皮功能受损及其引起的微炎症状态改变在其发病中起重要作用。有研究发现，内皮细胞受损是DN微循环紊乱的始动因素，在患者发生血管内皮细胞功能异常时，可引起舒血管因子（NO）分泌释放明显减少，缩血管因子（ET-1）分泌释放明显增多，使得血管平衡舒缩的稳态被打破，参与了微血管事件的发生;而血管内皮细胞受损发生功能障碍继而触发炎症因子网络，启动炎症反应，使得机体释放hs-CRP和TNF-α的炎症因子，引发肾脏损伤的“瀑布”效应，促进DN的进展[16-18]。因此，改善血管内皮功能受损及其引起的微炎症状态改变有助于延缓DN的进展。

替米沙坦作为代表性的血管紧张素受体拮抗药，其不仅拮抗血管紧张素的作用强，而且能抑制炎症反应，减轻血管壁微炎症状态，从而改善肾小球的滤过功能，保护肾功能，减少尿蛋白的漏出，治疗DN具有较好的效果[19]。阿托伐他汀是临床常用的一种降脂药，除具有良好的降脂作用外，还具有改善血管内皮细胞功能、抑制单核细胞黏附，降低血清炎症因子的表达水平;还能改善胰岛素抵抗情况和血管内皮功能，从而减少细胞外沉淀及炎症介质的分泌，延缓肾小球硬化作用[20]。杨强等[21]研究发现，替米沙坦联合阿托伐他汀治疗糖尿病肾病具有良好的协同增效作用，能控制患者血脂，减少尿微量白蛋白的排泄，保护肾功能。本研究结果显示，治疗12周后，两组血清ET-1水平较治疗前明显下降，NO水平较治疗前明显上升（P<0.05或P<0.01），且联用组变化幅度较对照组更显著（P<0.05）;治疗12周后，两组血清hs-CRP和TNF-α水平较治疗前明显下降（P<0.05或P<0.01），联用组下降幅度较对照组更显著（P<0.05）;治疗12周后，联用组临床总有效率为95.65%，明显高于对照组的82.61%，差异有统计学意义（χ2=4.040，P<0.05），提示替米沙坦联合阿托伐他汀治疗DN患者的疗效较确切，两者具有良好的协同作用，不仅能明显降低血清ET-1水平，升高血清NO水平，改善血管内皮功能，而且可降低血清hs-CRP和TNF-α水平，改善微炎症状态。

综上所述，替米沙坦联合阿托伐他汀治疗DN患者的疗效较确切，不仅能明显降低血清ET-1水平，升高血清NO水平，改善血管内皮功能，而且可降低血清hs-CRP和TNF-α水平，改善微炎症状态。但本研究纳入的病例数偏少及观察时间偏短，其研究结果有待大样本及长时间研究进一步分析探讨。

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（收稿日期：2020-05-21）