女性良性乳腺结节增长的影响因素研究

樊娜，高鹰，魏玮，李书，陶凤然，蒋云雯，张卿*

本研究价值：

近年来我国女性良性乳腺结节发病率长期居高不下，且呈持续升高趋势，严重影响我国女性的身体健康和生活质量。本研究依托天津医科大学健康管理中心，通过长期随访、监测良性乳腺结节的增长并识别其影响因素，研究对象依从性较高且样本量较大，并得出年轻女性、血小板计数升高、初次超声测量乳腺结节最大径较小及多发结节均与良性乳腺结节的增长相关，为临床制定相应筛查策略提供了参考依据。

乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤［1］，62.1%的乳腺癌相关死亡发生在中低收入国家［2］。1990年以来，基于人群高质量的筛查、诊断和治疗，美国女性乳腺癌死亡率下降了34%［3］。乳腺钼靶X线和乳腺超声已被证实为能有效降低乳腺癌死亡率的重要手段［4-7］，但钼靶X线对致密型乳腺的灵敏度有所欠缺，并不对所有女性有同等效用［8-10］。乳腺超声能识别致密型乳腺中的隐匿性乳腺癌［11］，评估短期内最小肿瘤的变化也更准确［12-13］。此外，超声能对可触及的乳腺异常进行成像，区分囊性和实性肿块，能显示可疑、需要活检的实性肿块特征［14-17］。

随着乳腺超声技术的不断发展和其应用于乳腺癌筛查频率的不断提高，良性乳腺结节发病率也随之升高，良性乳腺结节又会增加乳腺癌的患病风险［18-19］。目前对良性乳腺结节的健康管理一般是常规随访，只有在肿块体积迅速增长时才需要手术或活检［20-21］。本研究旨在通过长期随访，监测良性乳腺结节的生长并识别影响其生长的因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究选取2013年1月至2019年1月在天津医科大学总医院健康管理中心接受年度乳腺超声筛查的1 399例女性为研究对象，并进行随访。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）首次乳腺超声检出良性乳腺结节（BI-RADS分级2级或3级）；（3）随访期间至少进行两次乳腺超声检查。排除标准：（1）曾罹患乳腺癌；（2）有良性乳腺疾病手术史。本研究已通过天津医科大学总医院伦理委员会审批（批号：IRB2021-WZ-033），所有研究对象已签署知情同意书。

1.2 问卷调查 （1）基线信息：由培训合格的调查员采用自行设计的问卷通过面对面调查方式获取研究对象的年龄，吸烟情况（从不吸烟、当前吸烟、已戒烟），饮酒情况（从不饮酒、当前饮酒），既往疾病史如恶性肿瘤、高血压、糖尿病、高脂血症等。（2）体格检查：身高、体质量、腰围、血压由专业医务人员按照标准程序测量。体质指数（body mass index，BMI）=体质量（kg）/〔身高（m）〕2。（3）实验室检查：采集受检者清晨空腹静脉血以检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖类抗原（CA）125、CA153、CA199、CA242、铁蛋白、鳞状细胞癌抗原、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、血红蛋白。所有标本均于当日在天津医科大学总医院检验中心完成检验，所用仪器为日立7170型全自动生化分析仪。

1.3 乳腺超声成像特征 基线信息收集后，研究对象参加后续健康体检。良性乳腺结节是乳腺超声检出的一种乳腺三维病灶，包含乳腺囊肿、实性或混合性肿块，导管内肿块及乳腺占位（图1）。收集良性乳腺结节超声成像特征，包括结节的位置、数量、大小、回声、成分、边缘、形态、钙化、血流、导管扩张情况、对侧乳腺有无结节等。当双侧乳腺有多发结节，则取BI-RADS分级最高的一枚结节入选本研究，若多发结节BI-RADS分级相同，则取直径最大者入选本研究；随访期间，记录结节的前后对照变化，采用电子卡尺测量结节最大径（单位：mm）。将乳腺结节按最大直径（＜8 mm或≥8 mm）、数量（单发或多发）、边缘（不光滑或光滑）、形态（不规则或规则）、成分（囊性、混合性、实性）、钙化（有或无）、血流（血流丰富或不丰富）、导管扩张情况（有或无）、对侧结节（有或无）进行分类。由经验丰富的超声科医生使用5～12 MHz的线性探头（OXANA 2，西门子）和5～36 MHz线性探头（iu 22，飞利浦）对所有研究对象进行乳腺超声检查及后续评估。

图1 良性乳腺结节超声成像Figure 1 Ultrasound imaging of the benign breast nodule

1.4 随访 进入研究队列的时间为首次参加体检并检出良性乳腺结节的时间，退出研究队列的时间为随访测量结节有增长的时间或随访截止时间（2019年12月）。依据研究截止时患者超声测量良性乳腺结节直径是否增加将其分为增长组和未增长组，比较两组患者的基线特征和超声成像特征。

1.5 统计学方法 采用Stata 13.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。以良性乳腺结节是否增长作为因变量，将单因素分析中可能与结节增长相关的因素作为自变量（α入=0.05，α出=0.10），采用逐步回归法进行多因素Cox比例风险回归模型分析。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象基线信息和良性乳腺结节超声成像特征1 399例患有良性乳腺结节的女性平均年龄为（45.7±9.3）岁，中位随访时间为1.08年，其中2.1%的女性当前吸烟，11.5%当前饮酒，1.9%有恶性肿瘤病史，7.6%患有高血压，2.1%患有糖尿病，1.1%患有高脂血症。

患者良性乳腺结节超声测量的最大径中位数为6.0（5.0，9.0）mm，25.4%为乳腺多发结节，18.3%为囊性结节，2.6%结节边缘不光滑，3.4%结节边缘不规则，2.1%结节伴钙化，30.2%对侧有结节，41.7%对侧有多发结节，21.6%对侧结节为囊性，详见表1。

表1 研究对象基本特征和良性乳腺结节超声成像特征Table 1 Basic demographics and ultrasonographic characteristics of benign breast nodules in the participants

2.2 增长组与未增长组基线特征和超声成像特征比较

截至研究截止时间，654例（46.7%）患者超声测量良性乳腺结节直径有增加。增长组患者年龄小于未增长组，血小板计数及结节最大径＜8 mm、多发结节、囊性结节、对侧有结节者所占比例高于未增长组，结节形态不规则、结节伴钙化所占比例低于未增长组，中位随访时间短于未增长组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 乳腺结节增长组和乳腺结节未增长组患者基线特征和超声特征比较Table 2 Baseline features and ultrasound characteristics of benign breast nodules in women with and without benign breast nodules growth

2.3 良性乳腺结节增长的单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析 以良性乳腺结节是否增长为因变量（赋值：未增长=0，增长=1），以年龄＜50岁（赋值：否=0，是=1）、血小板计数＞252×109/L（赋值：否=0，是=1）、结节最大径＜8 mm（赋值：否=0，是=1）、多发结节（赋值：否=0，是=1）、结节成分（赋值：实性结节=0，混合结节=1，囊性结节=2）、结节边缘不光滑（赋值：否=0，是=1）、结节边缘不规则（赋值：否=0，是=1）、结节血流信号（赋值：否=0，是=1）、结节导管扩张（赋值：否=0，是=1）、对侧有结节（赋值：否=0，是=1）、对侧有囊性结节（赋值：否=0，是=1）、对侧有多发结节（赋值：否=0，是=1）为自变量进行单因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，年龄＜50岁、血小板计数＞252×109/L、结节最大径＜8 mm、多发结节、囊性结节、对侧有结节与良性乳腺结节增长相关（P＜0.05），见表3。

表3 良性乳腺结节增长影响因素的单因素Cox比例风险回归模型Table 3 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors of the growth of benign breast nodules in women

将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，年龄＜50岁、血小板计数＞252×109/L、结节最大径＜8 mm及多发结节是良性乳腺结节增长的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 良性乳腺结节增长影响因素的多因素Cox比例风险回归模型Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors of the growth of benign breast nodules in women

3 讨论

本研究共纳入1 399例患有良性乳腺结节的女性，中位随访时间为1.08年，46.7%的女性良性乳腺结节有增长，其中年龄＜50岁、血小板计数升高、结节最大径较小和多发结节为良性乳腺结节增长的独立危险因素。

本研究结果显示，增长组患者年龄小于未增长组，且多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，年龄＜50岁是良性乳腺结节增长的独立危险因素，表明年轻女性良性乳腺结节直径有增长趋势，与以往研究结果相似［22-28］。PEER等［19］研究发现50岁以下女性原发性乳腺癌患者中位肿瘤体积倍增时间明显短于50～70岁的女性。其他基于乳腺癌筛查项目的研究也表明，年轻女性的乳腺癌临床前期平均逗留时间比年长女性短，表明年轻女性乳腺肿瘤生长速度较年长女性更快［18，20-23，28-30］，这可能与其致密乳腺组织有关。既往研究发现中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值可作为包括乳腺癌在内的肿瘤生物标志物［31-33］，本研究则发现血小板计数升高的女性良性乳腺结节增长的风险增加。

本研究多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，超声初次测量良性乳腺结节最大径＜8 mm是良性乳腺结节增长的独立危险因素。TAN等［24］使用13状态连续Markov模型模拟了不同大小乳腺肿瘤的平均逗留时间，结果表明较小肿瘤（直径＜10 mm）临床前期平均逗留时间最短，为0.8年〔95%CI（0.6，1.1）〕。另一项研究结果显示，与初始体积≥133 mm3的乳腺肿瘤相比，初始体积≤133 mm3的乳腺肿瘤生长速率更高，实际肿瘤体积倍增时间更短［25］。另有研究表明肿瘤大小是乳腺癌预后的一个重要预测因素，肿瘤越大，患者预后较差［26-27］。

本研究多因素Cox比例风险回归模型结果显示，乳腺多发结节是良性乳腺结节增长的独立危险因素，这一结果与王立平等［34］针对良性乳腺结节超声检查随访2年以上的研究结果相吻合；其研究发现，多发的BIRADS分级3级结节在随访2年后重新估计调升至BIRADS分级4级结节的比例比单发结节高，说明乳腺多发结节中BI-RADS分级最高或最大结节直径增加＞10%或边界特征发生变化的比例较高，即结节生长及边界特征改变的速度较单发结节快。

本研究仍存在一些局限性。首先，本研究采用超声测量良性乳腺结节最大径来表示结节大小，无法真实反映结节的体积。其次，由于体检人群乳腺超声检查的时间间隔不固定，因此对乳腺结节增长准确时间的检测具有局限性。最后，本研究随访时间较短，后期将继续随访、追踪研究对象良性乳腺结节的生长及恶性变情况，为乳腺癌的防控筛查提供依据。

综上所述，年轻女性、血小板计数升高、超声初次测量乳腺结节最大径较小及多发结节均与良性乳腺结节增长相关。因此，具备上述特征的女性应更加重视乳腺结节的监测并缩短随访间期，以实现乳腺结节的及时控制和有效管理。此外，本研究中良性乳腺结节有增长的中位时间为1.08年，提示对于生长风险较高的乳腺结节，可能需要至少1年的强化随访。

作者贡献：樊娜、高鹰负责论文撰写；高鹰负责文章的构思与设计；魏玮负责数据整理；李书负责文章的可行性分析及修订；陶凤然、蒋云雯负责文献检索、收集与整理；张卿负责文章的质量控制与审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。