乳腺癌自然史及肿瘤生长速度的研究进展

高鹰，魏玮，张鹏，张卿

本研究价值：

乳腺癌早期筛查可有效降低乳腺癌患者死亡率，但筛查效果受筛查间期的影响较大，而筛查间期又取决于目标人群的乳腺癌自然史及肿瘤生长速度。本文系统回顾了国内外有关乳腺癌自然史的研究，并针对肿瘤进展过程中最重要的参数即肿瘤生长速度及其影响因素进行分析，以了解乳腺肿瘤的生长模式及其影响因素，为制定最佳的乳腺癌筛查策略、提高早期筛查效果提供参考依据。

在发达国家，乳腺癌早期筛查已作为卫生服务的一部分，但在各个国家乳腺癌筛查方案的制定过程中，目标人群的年龄范围、最佳筛查间期等仍有争议。乳腺癌筛查效果受筛查间期的影响较大，筛查间期太短、筛查频率太高会增加健康女性医疗化及筛查假阳性结果，增加筛查成本及辐射风险，造成不必要的医疗资源浪费；筛查间期太长、筛查频率过低会导致乳腺癌的漏诊，错过改善患者预后的机会。筛查间期取决于目标人群的乳腺癌自然史及肿瘤生长速度，肿瘤生长速度又是乳腺癌相关死亡的一个强有力的预测指标［1］，不仅对决定最佳筛查及筛查间期尤为重要，而且对开发新治疗策略也很重要［2］。因此，了解乳腺癌自然史及肿瘤生长速度对提高早期筛查效果、改善患者预后、提高患者生存率至关重要。

1 乳腺癌自然史进展模型的构建

疾病自然史是指不给予任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程，大致可分为易感期、临床前期和临床期。了解疾病的自然史，对疾病早预防、早诊断、早治疗及康复具有重要意义。描述乳腺癌自然史进展过程需要模拟疾病史各状态及状态间转移概率等参数。描述不同状态时纳入考量的参数、特征越多，疾病状态就越复杂，状态间转移情况也越复杂，更接近肿瘤的生长情况［3］。

目前学界提出的乳腺癌自然史进展模型多为四状态［4-5］，即健康或不可检测期、临床前期（无症状可检测期）、临床期及死亡（图1），或在其基础上模拟的多状态乳腺癌自然史进展模型。四状态模型为单向进展模型，即健康或不可检测期不能越过临床前期直接进入临床期。有学者在四状态模型基础上根据肿瘤直径大小及局部淋巴结转移状况构建了多状态乳腺癌自然史进展模型［6-7］。TAN等［8］则根据肿瘤自身生长快慢分为惰性癌及进展癌，结合肿瘤直径大小构建了13状态时间依赖乳腺癌自然史进展模型。WU等［9］在四状态模型的基础上设定乳腺癌易感基因BRCA 1/2、与乳腺癌发病密切相关的7个单核苷酸多态性（SNP）及乳腺钼靶密度作为起始子，雌激素受体、ki-67、人类表皮受体2作为启动子，建立了基因、环境协变量依赖的乳腺癌自然史进展模型。威斯康星大学乳腺癌流行病学模拟模型（UWBCS）则在乳腺癌发生、进展、治疗及死亡的基础上考虑了乳腺钼靶筛查干预时发生的多疾病状态，从而构建了乳腺癌自然史进展干预模型［10-11］。香港学者WONG等［12］根据美国癌症联合会（AJCC）乳腺癌分期模拟了八状态转移模型，包括健康状态、导管原位癌、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、死于乳腺癌或死于其他原因；目前该模型在我国女性乳腺癌早期筛查模拟研究及卫生经济学评价中应用较广。

图1 四状态乳腺癌自然史进展模型示意图Figure 1 Schematic diagram of a natural history model describing the four phases of breast cancer progression

2 乳腺肿瘤生长速度的评估

乳腺癌自然史进展模型的构建需获取最重要的模型参数即乳腺肿瘤生长速度。乳腺肿瘤生长速度的评估方式有两种，一种为评估乳腺癌临床前期逗留时间（sojourn time，ST），一种为评估乳腺肿瘤体积倍增时间（tumor volume doubling time，TVDT）。

2.1 乳腺癌临床前期ST 乳腺癌临床前期ST是指乳腺肿瘤细胞开始生长到临床可检测时所用的时间。在真实世界研究中，由于不能获得肿瘤细胞真正开始生长的时间或因肿瘤太小无法检测，因此常采用筛查可检测肿瘤大小生长到临床可检测肿瘤大小所用时间评估乳腺癌临床前期ST，或在模型模拟研究中采用肿瘤从临床前期生长到临床期进展概率的倒数（1/λ，λ表示进展概率）作为ST。肿瘤生长速度越快，临床前期ST越短，ST=c-a（或c-b），见图2。

图2 乳腺癌临床前期逗留时间计算示意图Figure 2 Schematic diagram of calculation of the sojourn time of preclinical breast cancer

专家点评：

本文系统回顾了国内外乳腺癌自然史研究的最新进展，并对该疾病自然史的中间状态及重要参数（包括乳腺癌不同状态的选取、不同状态间的进展速度或转化概率）以及乳腺肿瘤生长速度的影响因素进行了相对完善的总结。乳腺癌疾病自然史研究既是乳腺癌防控研究的难点，也是乳腺癌整合研究的难点。如何基于我国有人群代表性的、长期随访数据构建符合我国女性乳腺癌疾病进展特征的自然史模型是我国乳腺癌防控领域亟待解决的关键问题之一。本文对基于乳腺癌自然史的乳腺癌疾病负担研究、经济负担研究，以及乳腺癌筛查的卫生经济学评价研究均有重要的指导作用。

（天津医科大学肿瘤医院 黄育北 副研究员）

乳腺癌早期筛查的目的是在临床前期更早地检测到肿瘤，而临床前期的长短取决于肿瘤生长速度，肿瘤的生长又可间接从肿瘤进展观察到。因此，临床前期ST是评估筛查策略优劣的一个关键因素，而筛查间期又取决于ST的分布。此外，评估乳腺癌临床前期ST也能在不可检测期和过度筛查之间找到一个平衡点，从而使筛查效益最大化。

2.2 乳腺TVDT 乳腺TVDT是指乳腺肿瘤体积增加1倍所需的时间，其评估需通过乳腺超声或钼靶测量某时间间隔内连续多次乳腺肿瘤大小。TVDT反映了肿瘤细胞的活跃程度和侵袭力，能客观评价肿瘤病灶的自然生长率及其恶性程度；TVDT越短，肿瘤生长越快，恶性程度越高；TVDT越长，肿瘤生长越慢，恶性程度越低。TVDT可为肿瘤临床诊断、治疗决策、预后转归评估提供有价值的参考［13-15］。基于乳腺肿瘤生长速度呈指数生长或Gompertz函数生长、肿瘤形状为球状体或扁球状体的假设，不同研究可采用不同公式计算肿瘤体积及评估TVDT。

3 乳腺肿瘤生长速度的影响因素

3.1 年龄 不同年龄女性乳腺癌患者肿瘤生长速度不同，基于西方女性进行的乳腺癌筛查项目研究表明［1，5，7，16-27］，年轻女性乳腺癌临床前期 ST 更短，表明年轻女性肿瘤生长速度更快，可能与其致密乳腺组织有关［28］，因此年轻女性需适当缩短筛查间期，筛查获益才会更显著。也有学者提出65岁后，临床前期ST不再随年龄增长而增加［29］。

3.2 BRCA 1/2基因 BRCA 1/2基因突变者相较于非突变者乳腺肿瘤生长速度更快，TVDT更短，尤其是年轻BRCA 1/2基因突变者［30-31］。也有研究发现，BRCA 1/2基因突变者与非基因突变但有乳腺癌家族的史女性相比，筛查中的间期癌比例更高［32-33］，而间期癌的出现表明肿瘤再以更快的速度生长［34］，这与BRCA 1/2基因突变者有更多的肿瘤细胞有丝分裂计数及肿瘤低分化有关。肿瘤细胞有丝分裂率越高，TVDT越短，肿瘤生长越快［35］。此外，BRCA 1/2基因突变在雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阴性的乳腺癌患者中更为常见［30］。

3.3 乳腺癌家族史及生理生育因素 有乳腺癌家族史的患者与无乳腺癌家族史的患者相比，临床前期ST更短，肿瘤生长速度更快［6，36-37］。从细胞增殖角度而言，绝经后女性乳腺肿瘤比绝经前乳腺肿瘤生长更快，并可能与雌激素受体分布相关［38-39］。也有研究探讨绝经与双侧预防性输卵管卵巢切除（bilateral preventive salpingo-oophorectomy，BPSO）对乳腺TVDT的影响，但暂未发现有意义［30］。有研究表明，BPSO是BRCA 1基因突变者发生乳腺癌的保护性因素；行BPSO术的BRCA 1基因突变者乳腺癌发生风险降低了47%，在术后生存时间更长的BRCA1基因突变者中这种保护性作用更显著［40］，其原因可能与移除了卵巢组织后血清雌二醇水平降低有关。有研究发现，具有乳腺癌危险因素越多，如无生育史、首次妊娠年龄＞25岁或初产年龄较晚，患者在被诊断为乳腺癌时的乳腺肿瘤体积越大、局部淋巴结转移风险越高，这可能与乳腺肿瘤的快速生长及进展有关［9，41］。

3.4 肿瘤分子亚型 乳腺肿瘤分子亚型也会影响肿瘤的进展，三阴乳腺癌的肿瘤生长速度最快，其次为HER 2 阳性和 luminal B 型［42-43］。但 YOO 等［44］却发现不同分子亚型乳腺肿瘤生长速度并没有差异，可能与其研究只利用肿瘤一个维度（大小）评估其生长速度有关。

3.5 肿瘤组织学分型 乳腺肿瘤生长速度与肿瘤组织学分型有关，组织学分型为髓样癌、小叶癌、1～2级导管癌者临床前期ST较短，肿瘤生长速度较快，预后较差，相应的生存期也较短［45］。也有研究发现，惰性原位癌临床前期ST较长，而进展性肿瘤ST较短，进展性导管癌 ST 则更短［46］。

3.6 其他肿瘤临床信息 复发性乳腺癌与原发性乳腺癌相比，生长速度较快，且同侧复发性乳腺癌生长速度更快［47-48］。同时，乳腺癌确诊时有明显临床症状、临床分期越晚、Ki-67分化程度越高、ER阴性、PR阴性、有淋巴血管侵犯、腋窝淋巴结转移、肿瘤体积较小者肿瘤生长速度较快［25，42-44，47，49-52］。也有研究报道尽管出现炎性症状与TVDT无关，但伴随炎性症状不仅会影响肿瘤大小及局部淋巴结受累情况［22］，也会间接影响肿瘤的生长。

3.7 其他因素 研究表明，体质指数（BMI）越高、乳腺体积越大则肿瘤生长速度越快［9，53］。BATINA等［54］研究发现种族差异会导致乳腺癌诊断时临床分期的差异，黑人女性诊断为乳腺癌晚期的比例较白人女性高，这可能与黑人女性乳腺肿瘤生长速度更快、更早出现转移有关。

4 小结

本研究系统回顾了国内外有关乳腺癌自然史的研究，并针对肿瘤进展过程中最重要的参数即肿瘤生长速度及其影响因素进行分析，发现目前乳腺癌自然史进展模型多采用不可检测期、临床前期、临床期和死亡及其基础上考量更多肿瘤生长特征、参数构建多状态模型，同时，年轻女性、BRCA 1/2基因突变、有乳腺癌家族史和更多乳腺癌传统危险因素、三阴乳腺癌、组织学分型（髓样癌、小叶癌、1～2级导管癌）、有早期淋巴结转移及血管侵犯、临床分期晚等乳腺癌患者，乳腺肿瘤生长速度较快。了解乳腺肿瘤生长模式及其影响因素可为乳腺癌早期筛查策略的制定提供参考依据，同时也为临床针对乳腺癌患者开发新治疗策略及制定个性化筛查间期提供了一定参考依据。

作者贡献：高鹰负责文章的构思与设计，论文撰写，对文章整体负责；魏玮负责文章的修订；张鹏负责文献检索、收集与整理；张卿负责文章的质量控制与审校。

本文无利益冲突。