血清AFP、CA19-9、VEGF用于预测中晚期肝癌TACE疗效的价值探讨*

王计划，谭文举

亳州市人民医院，安徽亳州 236800

肝癌分为原发性和继发性两类。原发性肝癌指发生在肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤；继发性肝癌又叫转移性肝癌，由起源于其他器官的恶性肿瘤转移或扩散至肝脏而引起[1]。原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，多发于中年男性，男性发病率为女性的3～4倍[2]。肝动脉栓塞化疗术(TACE)是将导管选择性插入肿瘤供血动脉中，注入适量的抗癌药物联合微粒将动脉栓塞，从而引起肿瘤缺血性坏死的治疗方式，适用于难以实施肿瘤切除术的中晚期肝癌。TACE治疗中晚期肝癌的有效率为50%～75%，仍有部分患者无法获益[3]，因此及时预测TACE的疗效并对未获益患者实施其他方式的治疗至关重要。甲胎蛋白(AFP)由肝细胞合成，是原发性肝癌的血清标志物，可用于原发性肝癌的诊断及治疗疗效监测；糖类抗原19-9(CA19-9)是一种新型肿瘤标志物，临床已被用于肝胆系统癌症的诊断；血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成中起重要作用，其水平变化与肿瘤进展密切相关[4-6]。以上标志物均是用于诊断肝癌的重要标志物，但能否有效预测TACE的临床疗效还需进一步研究，因此，本研究对62例中晚期肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨血清AFP、CA19-9、VEGF用于预测中晚期肝癌TACE疗效的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 经医院伦理委员会批准，回顾性分析2016年2月至2020年5月在亳州市人民医院采用TACE治疗的62例中晚期肝癌患者的临床资料；其中男47例，女15例；年龄36～73岁，平均(57.63±8.57)岁；病程2～7个月，平均(3.89±0.73)个月；肿瘤直径3.3～6.8 cm，平均(5.13±0.47)cm；肿瘤数目1～3个，平均(2.37±0.41)个；TNM分期：Ⅲ期43例、Ⅳ期19例；细胞分化程度：中分化47例，低分化15例；肝功能Child-Pugh分级：A级28例,B级34例；总胆红素水平31.2～62.9 μmol/L，平均(44.37±6.58)μmol/L；清蛋白水平23.7～37.2 g/L，平均(29.11±4.13)g/L；凝血酶原延长时间3.2～7.8 s，平均(5.84±0.94)s；血管侵犯27例、未侵犯35例；肝外转移34例，其中肺转移18例、淋巴结转移12例、其他4例。纳入标准：(1)符合原发性肝癌诊断标准[7]，均为肝细胞癌且经病理、影像学检查确诊，未进行手术治疗；(2)预计生存期在6个月以上；(3)所有患者均符合TACE指征；(4)所有患者血清AFP≥400 ng/mL；(5)患者临床资料完整、无缺失。排除标准：(1)合并其他肿瘤者；(2)介入治疗时已采用其他手术治疗或抗肿瘤药物治疗者；(3)严重肝肾功能不全者；(4)合并高血压、糖尿病、心脏病者；(5)伴有严重黄疸、腹水或门静脉主干完全栓塞者；(6)未完成治疗、转院者。

1.2方法 所有患者均采用TACE治疗：通过经皮穿刺术插管，动脉造影明确肿瘤的大小、位置及供血动脉和门静脉异位血栓等情况，必要时以膈动脉造影；选择性将导管插至肿瘤主供血动脉，将1.0 g 5-氟尿嘧啶(远大医药，国药准字H20051138)、30 mg表阿霉素(辉瑞制药，国药准字H20000496)、80～200 mg/m2奥沙利铂(哈药集团，国药准字H20133094)的混合乳剂经导管注入动脉进行化疗栓塞，并根据实际情况选择不同直径的栓塞微球进行栓塞；术后对患者均进行保肝、止血等对症处理。血清AFP、CA19-9、VEGF水平测定：于TACE术前、术后次日空腹取患者外周静脉血，离心分离后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定患者血清AFP、CA19-9、VEGF水平。

1.3观察指标 (1)统计患者未获益情况。参考WHO实体瘤疗效评价标准[8]，于术后1周对TACE疗效进行评价：完全缓解(CR)为目标病灶完全消失，且持续4周以上无新病灶出现；部分缓解(PR)为目标病灶面积缩小≥50%，且持续4周以上无新病灶出现；无变化(NR)为目标病灶面积缩小<50%、或增加<25%；病情进展(PD)为目标病灶面积增加≥25%或出现新病灶；CR+PR为患者获益，NR+PD为未获益。(2)比较未获益与获益患者TACE术前、术后次日的血清AFP、CA19-9、VEGF水平。(3)分析血清AFP、CA19-9、VEGF水平与中晚期肝癌TACE疗效的关系，得到各因素的P、OR、95%CI。(4)分析血清AFP、CA19-9、VEGF对中晚期肝癌TACE疗效的预测价值，3项联合检测用于TACE疗效预测的方式为并联。

2 结 果

2.1患者未获益情况 所有患者均完成TACE治疗。治疗后，CR患者16例，PR患者21例，NR患者16例，PD患者9例；未获益患者25例，占40.32%(25/62)。

2.2未获益与获益患者治疗前后的血清AFP、CA19-9、VEGF水平比较 未获益组TACE术前血清AFP、CA19-9、VEGF水平与获益组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，术后次日未获益组血清AFP、CA19-9、VEGF水平均高于获益组(P<0.05)。见表1、2。

表1 获益、未获益组患者术前血清AFP、CA19-9、VEGF水平比较

表2 获益、未获益组患者术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平比较

2.3中晚期肝癌TACE疗效的影响因素分析 未获益与获益患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)；未获益患者肿瘤直径≥5 cm、细胞低分化、TNM分期Ⅳ期、多个肿瘤的占比均高于获益患者(P<0.05)。Logistic回归分析显示肿瘤直径≥5 cm、细胞低分化、TNM分期Ⅳ期、多个肿瘤及术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平均是中晚期肝癌TACE术后未获益的危险因素(P<0.05)。见表3、4。

表3 中晚期肝癌TACE疗效可能的影响因素分析

表4 中晚期肝癌TACE疗效影响因素的Logistic回归分析

2.4术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平用于预测中晚期肝癌TACE疗效的价值 术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF预测中晚期肝癌患者TACE术后未获益的cut-off值分别为431.00ng/mL、31.65U/mL、234.54ng/mL。3项联合检测预测TACE术后未获益的灵敏度、特异度、AUC分别为96.00%、86.49%、0.890，灵敏度与各项单独检测比较差异有统计学意义(P<0.05)，特异度与各项单独检测比较差异无统计学意义(P>0.05)，3项联合检测的AUC与血清AFP、CA19-9、VEGF单独检测比较差异均有统计学意义(Z=2.123，P=0.034；Z=2.252，P=0.024；Z=2.318，P=0.021)。见表5、图1。

表5 不同指标对中晚期肝癌TACE疗效的预测价值

图1 不同指标对中晚期肝癌TACE疗效的预测价值

3 讨 论

流行病学研究及临床试验表明乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、肝硬化、激素使用等均与肝癌的发病有关，肝癌发病是多种危险因素共同作用的结果[9]。早期肝癌患者无明显症状，中晚期肝癌患者表现为肝区持续隐痛或刺痛、消化道功能异常、发热且服用抗菌药物无效，患者身心健康受到严重影响[10]。TACE是治疗难以实施手术切除术的中晚期肝癌的首选办法，该方法可阻断肿瘤的动脉供血，减少肿瘤组织的营养物质供给，从而抑制肿瘤细胞生长，达到治疗目的[11]。但中晚期肝癌病情严重，患者生存率低，TACE治疗后仍有患者病情无变化或出现病情进展，因此，对TACE的疗效进行预测并及时选择合适的治疗方法十分重要。研究表明，人体血清AFP、CA19-9、VEGF均可作为肝癌诊断的标志物，且其水平与肝癌病情进展有相关性[12-13]，故本研究对上述3项指标用于预测中晚期肝癌TACE疗效的价值进行探讨。

本研究中，中晚期肝癌患者TACE治疗后的未获益率为40.32%，未获益患者与获益患者术前的血清AFP、CA19-9、VEGF水平差异无统计学意义(P>0.05)，术后次日未获益患者这3项指标的水平均高于获益患者(P<0.05)，说明血清AFP、CA19-9、VEGF水平与TACE疗效有关。AFP是由胎儿的肝脏或卵黄囊细胞分泌的胚胎性血清蛋白，且在胎儿出生2～5周后消失，机体肝脏受损后会分泌少量AFP。研究表明，肝癌患者血清AFP水平明显高于肝硬化患者，中晚期肝癌患者血清AFP水平高于早期肝癌患者，AFP是临床应用最广泛的肝癌诊断血清标志物[14]。CA19-9是低聚糖类抗原，主要存在于胚胎期胎儿的胰腺、肝、胆等器官组织中，是一种组织特异性抗原，健康人体组织中水平很低，肝癌、胰腺癌患者血清中CA19-9水平明显升高；有研究报道CA19-9水平诊断是否发生肝癌的灵敏度为38%～70%[15]。VEGF参与肿瘤血管形成过程，能促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，医学界认为VEGF在肝癌组织中能大量表达，且其表达水平与微血管的密度和恶性程度有关，在肿瘤组织中的表达水平高于非肿瘤组织[16]。本次研究中，TACE治疗后未获益患者的术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF均高于获益患者，说明随着患者病情好转血清AFP、CA19-9、VEGF水平均降低，即水平越低，TACE疗效越好。杨晓倩等[17]研究了TACE治疗肝癌的效果及对患者AFP、miR-202和VEGF水平的影响，结果提示TACE治疗肝癌的总有效率较高，且AFP、VEGF水平均较治疗前有所降低。耿彩玲[18]探讨了血清癌胚抗原CEA、CA72-4、CA19-9与原发性肝癌早期诊断的相关性，结果表明原发性肝癌患者血清CEA、CA72-4、CA19-9水平显著增加，且与患者的肝功能指标呈一定的相关性。

本研究发现，肿瘤直径≥5cm、细胞低分化、TNM分期Ⅳ期、多个肿瘤，术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平均是中晚期肝癌TACE术后未获益的危险因素，ROC曲线分析得出TACE术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平预测中晚期肝癌患者TACE术后未获益的cut-off值分别为431.00ng/mL、31.65U/mL、234.54ng/mL；3项联合检测预测TACE术后未获益的灵敏度、AUC均高于单独预测，表明术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平与TACE疗效相关，可将术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF联合检测用于预测中晚期肝癌患者TACE治疗的效果，指导患者的治疗。陈林林等[19]分析了TACE联合索拉非尼对原发性肝癌的疗效及其预后的影响因素，发现术后AFP>400ng/mL,肿瘤平均直径>5cm及术前中性粒细胞与淋巴细胞比值≥1.77是中晚期原发性肝癌患者治疗后预后较差的危险因素，本研究结果与上述报道一致。AFP受肝癌细胞分化程度的影响，部分患者检查呈假阴性，对TACE疗效的预测具有局限性；CA19-9用于诊断肝癌的灵敏度相对较低，故常作为辅助诊断指标使用，其单独检测预测TACE疗效的效能较低[20]；肝炎、肝硬化等其他肝脏疾病亦会使VEGF的表达水平增高，单一指标检测对TACE疗效预测的特异度与准确度均有待提高[21]。目前尚未发现100%特异度和灵敏度的肿瘤标志物，临床通常选择将两种或以上的标志物联合应用，预测疾病的发生和治疗效果[22]。因此，本研究将术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF联合检测，互补不足，有效增强了预测中晚期肝癌患者TACE术后未获益的效能。

综上所述，中晚期肝癌TACE术后次日未获益患者的血清AFP、CA19-9、VEGF水平高于获益患者，术后次日血清AFP、CA19-9、VEGF联合检测用于预测中晚期肝癌患者TACE术后未获益的效能较为理想，可用于指导后续治疗。