儿童反复呼吸道感染的相关影响因素

罗玉兰，李哲

(沈阳市儿童医院，辽宁 沈阳 110000)

0 引言

儿童反复呼吸道感染[1-2](recurrent respiratory tract infections，RRTIs)指1年内呼吸道感染的次数过多并且超出一定的正常参考范围，是儿童住院治疗的常见感染性疾病之一。国内主要参考2007年9月中华医学会儿科学分会呼吸学组联合《中华儿科杂志》编辑委会提出的最新标准，再结合患儿的年龄、诊断的类型及1年内感染的次数来确定RRTIs的诊断，其中反复强调两次感染间隔的时间至少有7天的无症状时期，具体可见表1。国外对RRTIs的诊断用得相对较多的是Korppi M等的诊断方法，1年内发生呼吸道感染的总次数常常按这样来诊断：<3岁时的次数至少为8次/年；≥3岁时，至少为6次/年，但两次感染的间隔时间≥14天[3]。

表1 国内反复呼吸道感染的诊断标准(次/年)

RRTIs在北方常见于冬春季节，在南方常见于夏秋季节[4]。近年来，儿童因反复呼吸道感染而就诊的患儿也逐年上升。国外的研究显示：1岁以下的儿童发生RRTIs的几率约为25%，而在1～4岁儿童中发生的几率约为18%。国内有学者对呼吸道感染患儿的相关资料进行统计发现，在儿科呼吸内科门诊的患儿中，反复呼吸道感染患儿占30%[5]。也有研究表明，由于RRTIs持续时间长，已经成为了一个困扰儿童健康生长、学习及生活的一个重要因素[6]，同时也给家庭及社会造成了一定的经济负担，还给儿科医疗造成了巨大的压力。目前，临床上对RRTIs诊治不够全面，尤其不能及时发现和去除病因，造成病情反复迁延。因此，本文主要对儿童反复呼吸道感染相关影响因素进行阐述，以期为儿科医师诊治RRTIs提供参考。

1 儿童呼吸道生理及解剖特点

对于儿童来说，由于鼻腔粘膜比较柔嫩，血管较为丰富，咽部较成人狭窄垂直，并且咽后壁间隙的组织比较疏松，容易发生RTI。儿童由于年龄小，呼吸系统发育不完善，弹力组织发育较差，甚至缺乏弹性组织，导致肺的支撑能力弱，且咳嗽反射较成人弱，因此，当儿童发生感染时，炎症容易泛化，再加上儿童气管及支气管较成人狭窄，更容易将有害分泌物潴留在肺部，导致呼吸道被阻塞，可能会导致呼吸道感染的反复发作。

2 免疫功能低下

免疫球蛋白IgA、IgG[7]主要存在血清等体液中，由B细胞分泌形成，在儿童生长发育时期有着重要的作用。当IgA、IgG与相应的抗原发生特异性结合时，免疫球蛋白便发挥其独特的免疫功能，保护机体免受不利因素的伤害。

2.1 IgA减少或缺乏

IgA 大约占免疫球蛋白总量的10%，有两种类型，主要包括血清型、分泌型，在人体的免疫中起着非常重要作用。其中血清型的结构是单体，主要存在于血清中；而分泌型IgA为二聚体，常用SIgA表示，主要是由浆细胞产生，分布较广泛，不仅分布呼吸道粘膜处，譬如口腔和呼吸道等，还分布在消化系统的肠道粘膜处。有学者研究发现，当机体发生感染时，可造成大量的IgA被消耗，导致免疫功能降低[8-9]。大量研究还表明，当机体内IgA减少或缺乏时，分泌型IgA的合成会减少，不能及时清除入侵的病原菌，感染风险就会增加，从而导致呼吸道感染持续迁延，久治不愈。综上所述，当机体受到有害物质的入侵时，SIgA主要参与黏膜的局部反应，病原体的增殖作用被抑制，增强巨噬细胞的吞噬功能，从而保护机体免受有害物质的伤害。因此，IgA减少或缺乏是导致呼吸道感染持续迁延，久治不愈的主要危险因素之一，维持机体IgA含量的正常有助于减少儿童发生呼吸道感染。

2.2 IgG减少或缺乏

IgG在人体内分布广泛，是血清和细胞外液中含量最高的免疫球蛋白，也是人机体再次免疫应答产生的主要抗体，具有重要的免疫效应。IgG有“机体抗感染的主力军”的美称，其主要作用是参与补体的活化，还能与巨噬细胞、NK细胞等表面上的Fc受体结合，发挥调理作用和ADCC作用。近年来，有研究发现，IgG2和(或)IgG4的异常是小儿反复呼吸道感染的重要原因[10]。有学者研究发现，当IgG2缺陷时，机体容易发生细菌感染，如肺炎球菌、链球菌和b型嗜血流感杆菌等导致的呼吸道感染；而当机体内的IgG1、IgG3类抗蛋白质抗体缺陷时，容易发生病毒感染和细菌感染的联合感染[11-13]。国内研究表明，在小儿反复呼吸道感染中，有42%的患儿是由于其免疫球蛋白亚类缺陷导致自身免疫力低下所致[14]。也有学者研究结果显示，在反复呼吸道感染患儿体内，IgG值的高低可能是儿童RRTIs发生和发展的相关因素之一[15]。近年来，在儿科医学界，有学者发现并证实了呼吸道感染患儿常常有免疫功能低下，以及在免疫功能上有不同程度的不成熟。还有研究发现，RRTIs患儿的免疫球蛋白甚至能降低54.8%，导致机体的免疫状态处于低水平状态，小儿的抗病力便下降了[16]。总的来说，儿童RRTIs患儿血清IgG的降低，是发生反复呼吸道感染的重要因素。以上研究都表明IgG的含量对儿童是否发生RRTIs有着重要的影响，IgG的减少或缺乏时儿童RRTIs的一个相关影响因素。

综上所述，正常的IgA、IgG水平对维护机体的正常功能有着重要的作用；患儿免疫功能低下是儿童发生RRTIs的相关影响因素之一。因此，对于反复呼吸道感染而言，提高机体的免疫功能，维持正常的IgA、IgG水平，可以提高机体免疫功能，也是防治反复呼吸道感染的关键措施之一，能有效地防止儿童发生RRTIs。

3 维生素的缺乏

维生素A、D和E是机体不可缺少的脂溶性维生素，在儿童的生长发育、免疫和防御过程中起很重要的作用。

3.1 维生素A缺乏

维生素A是参与人体机体调控的重要物质之一，对于维持上皮细胞的完整来说，有着很重要的作用，不仅参与细胞膜上蛋白的合成，还能清除自由基，起着抗氧化的重要作用[17]。维生素A同时也参与维持机体的免疫活性(包括人体的固有免疫和体液免疫)[18]，增强免疫细胞产生抗体的能力。当维生素A减少或者处于缺乏状态时，机体容易发生感染。李文迪、魏守磊等的研究发现，维生素A缺乏时，上皮细胞容易出现角质化改变(尤其是位于鼻咽部和呼吸道处的)，从而导致呼吸道的天然防御功能被破坏，给细菌或病原体创造了有利的环境，可以轻易地侵袭人体，从而导致了感染[19]。当然，还有研究显示，反复呼吸道感染患儿，当维生素A缺乏时，机体会发生一系列的生理变化，呼吸道纤毛会消失，柱状上皮细胞出现鳞状上皮化生，腺体功能异常，局部防御功能下降，血清IgA水平下降，CD4+/CD8+比值会降低，最终导致免疫功能紊乱或低下，病原体便乘机入侵机体，最终导致呼吸道感染[20]。也有学者研究表示，反复呼吸道感染患儿处于感染时期的维生素A数值比无感染时期患儿水平低，都说明维生素A缺乏或减少，都可能是造成儿童发生RRTIs重要原因之一[21]。

3.2 维生素D的缺乏

维生素D有重要的生物效应，参与了胸腺的增殖和分化，能影响T、B细胞的合成[22]。同时，维生素D在钙磷的调节和淋巴细胞活化中也有着重要的调节作用。VD3在体内发挥着重要的调节作用，尤其1，25-(OH)2D3，由于此时具有的生物活性很强，可以与血浆中维生素D受体特异性的结合，不仅能减轻机体的炎症反应，还能保护呼吸系统不受损害。王涛等研究还发现1，25-(OH)2D3在细胞增殖和分化中发挥着重要作用，不仅可以缓解细胞因子(如白介素IL-1，IL-6，IL-12)和肿瘤坏死因子(TNF)的合成，还能减弱细胞毒作用和减少自然杀伤T淋巴细胞的产生；王涛的研究还发现，1，25-(OH)2D3还参与抑制细胞表面的MHC-Ⅱ分子，以及减弱淋巴细胞与巨噬细胞之间的抗原活性[23]。当维生素D缺乏时，钙离子在活化过程中会发生障碍，导致免疫功能低下，机体容易发生RRTIs。有学者在RRTIs患儿中发现，当机体缺乏维生素D时，中性粒细胞在血液中的功能随之发生变化，引起免疫功能的变化，如免疫细胞的增殖与分化，导致人体的免疫抵御能力迅速下降，最终导致儿童发生反复呼吸道感染[24]。还有学者对维生素D缺乏患儿研究发现，患儿的显著低下，给维生素D缺乏患儿服用维生素D对症治疗后发现，呼吸道感染次数明显下降[25]。从以上研究来看，维生素D可能影响机体的细胞免疫，通过补充维生素D，保持维生素D正常水平，对改善儿童反复呼吸道感染有重要作用，能预防和减少呼吸道感染的发生。

3.3 维生素E的缺乏

维生素E是维持免疫细胞正常的一种抗氧化剂，对于机体来说维生素E很重要[26]。维生素E不仅可以阻止自由基反应，还能抑制不饱和脂肪酸的过氧化。同样的，维生素 E还能加强人的机体对维生素 A 的吸收、贮存和利用。除此之外，维生素E还可以防止维生素A的氧化，也可以防止维生素A生成过多。有研究表明，维生素E的异构体α-生育酚不仅可以使T细胞增殖，还能在前列腺E2的合成中起到抑制的作用，以及在机体遇到感染时，能增加分泌IL-2，起到抗炎的作用，同时也可以提高机体的免疫力。谭晓琳等对维生素 E 缺乏患儿进行外周血 T 淋巴细胞亚群研究发现，T 淋巴细胞亚群比例较健康儿童明显降低，并且给予维生素 E对症治疗一段时间后，患儿的T淋巴细胞会明显升高，再次证明维生素 E参与了机体的免疫功能[27]，究其原因为，当机体缺乏维生素E时，细胞膜会遭到破坏，造成细胞不同程度的坏死脱落，严重者呼吸道的正常菌群会失去平衡，打破机体的物理屏障；自由基反应也会因其缺乏而加重，进一步造成呼吸道高敏易感，从而限制线粒体中超氧化物与其相应的活性氧及氮化合物的生成。维生素E还有一个重要的作用，当肺部遭受到外来物质侵袭时，维生素E可以促进或加强吞噬细胞发挥吞噬作用，如果细菌数量多和或产生的毒素较高时，肺部产生较多的趋化因子，启动炎症反应系统，多型核白细胞被募集而聚集来在一起，从而发挥清除细菌的重要作用[28-31]。Fondell等的研究也发现，当机体缺乏维生素 E 时，儿童容易发生RRTIs，主要是由于当人体缺乏维生素 E时，机体内产生色氧自由基过多，呼吸道上皮细胞被破坏，机体处于免疫力低下状况，病原体便容易入侵并进入血液，使机体发生感染[32]。国外学者将RRTIs患儿的血清维生素E与健康儿童的作比较，分析发现RRTIs患儿比健康儿童低，提示补充维生素E可以增强抵抗力，从而减少或防止感染的发生[33-34]。

从以上研究看来，维生素的减少和(或)缺乏是儿童发生RRTIs的相关影响因素之一。当维生素A、D和E中有一种维生素减少和(或)缺乏时，机体都会发生一定的免疫功能低下，儿童更易发生RRTIs。综上，反复呼吸道感染与维生素减少和(或)缺乏是儿童发生RRTIs的相关影响因素之一，适当补充维生素是预防儿童发生RRTIs的重要作用之一。

4 儿童反复呼吸道感染的基础疾病及主要的危险因素

4.1 儿童反复呼吸道感染的基础疾病

近年来，随着医学界对RRTIs研究的增多，发现反复呼吸道感染患儿或多或少存在一定的基础疾病。在儿科领域中，还有研究人员对RRTIs进行了大量研究，发现并证实了在RRTIs患儿中，均存在一定的免疫缺陷。国内有学者对北京市儿童医院的住院患儿进行研究发现，在反复肺炎患儿中，存在基础病变的患儿约占88.7%，其中呼吸道解剖结构异常占首要原因[35]。埃及学者K H E Shahat也对反复肺炎患儿进行研究，发现最常见的原因是吸入综合征，占的比例约为17.7%，其次是肺结核，约占14.0%，K H E Shahat的研究还发现儿童的先天性心脏病约占11.5%，先天性气道发育畸形相对较少，大约只占4.7%[36]。当然，也有一些反复呼吸道感染患儿并无以上描述的基础疾病，而仅仅是因为儿童年龄小，免疫系统建立不够完善。

从以上研究来看，国内外医学研究者对RRTIs存在的基础疾病已经开始关注了，而近年来，随着我们国家RRTIs就诊患儿逐年增多，有必要研究患儿反复感染的基础疾病，来了解反复感染与存在的基础疾病之间的关系。同时，加强医生和患儿家属对反复呼吸道感染与存在的基础疾病之间关系的认知。

4.2 儿童反复呼吸道感染主要的危险因素

国内有学者的研究分析，RRTIs患儿可能存在一定的危险因素，如患儿家属吸烟时患儿被动吸入二手烟、多次使用抗菌药物、母乳喂养、缺乏疫苗接种等因素密切相关[37-39]。辛静通过对500例反复呼吸道感染患儿进行研究，结果显示早产儿、特异性体质、营养不良等是儿童发生RRTIs的相关危险因素[40]。钱瑞平对小儿反复呼吸道感染进行相关性的分析研究发现：儿童户外活动过少(大约<2h/d)、每年对抗菌药物的使用过多(大约每年≥3 次)、母亲文化程度的高低(在高中及以下)等也是儿童发生RRTIs的相关危险因素[41]。当然国内研究还发现，过早日托管理、室内过度潮湿、过度劳累、俯卧喂奶等均是儿童发生RRTIs的潜在危险因素。当然，很多反复呼吸道感染患儿不存在以上描述的相关危险因素，其原因主要是因为儿童免疫系统发育不完善和(或)免疫功能不成熟。

总之，从国内和国外对RRTIs存在的潜在危险因素研究来看，都表明RRTIs患儿存在一定的危险因素，但都不是造成儿童发生RRTIs独立存在的相关危险因素。RRTIs与患儿自身存在的潜在危险因素之间具有一定的相关性，但并无特异性。针对此情况，需要医学界的学者进行大样本的调查研究，以期进一步证实。

5 儿童反复呼吸道感染的宣教

针对RRTIs可能存在的相关影响因素，儿科医师可以向患儿家属提供RRTIs相关的教育，告知儿童发生RRTIs的有关病因，在预防方面起着巨大的作用。可以宣传母乳喂养的优点，疫苗接种的重要性，避免让患儿吸二手烟的益处，尽量不要让患儿过早地加入日托管理，适当补充维生素，合理添加辅食等，以上都可以减少儿童发生RRTIs的几率。

综上所述，儿童RRTIs是多因素作用的结果，不但与儿童特殊呼吸道解剖结构有关，而且与患儿的免疫功能低下有关；还与患儿体内维生素A、D、E的含量有着密切的关系，以及与机体存在的危险因素也有一定的关系。在临床上，儿科医师在儿童RRTIs诊治方面，总是容易忽视患儿“反复”的特点，可能造成RRTIs患儿病情的迁延，对于儿科医师来说，也将是一个很大的挑战。更为重要的是，RRTIs不仅给儿童的健康的生活、快乐的学习带了重大困扰，而且无意识中加重了患儿家庭的经济负担。总之，医师及社会绝不能忽视儿童RRTIs的相关影响因素。临床上，我们儿科医师必须仔细询问患儿的病史，积极寻找RRTIs的病因，注意患儿是否存在基础疾病、是否缺乏维生素，注重不同患儿之间的个体差异，制定合理的个体化治疗策略，做好早期识别，早做治疗，防治并发症，减少RRTIs的发生。