重庆地区女性乳腺癌临床病理特征回顾性分析

何俊峰，王华强，孟垒，肖琪，王媛媛，李钊，谭金祥

(重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

0 引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来中国女性乳腺癌发病率上升迅速，根据2018年世界卫生组织国际癌症研究中心发布的全球肿瘤流行病统计数据显示，乳腺癌发病率位居我国女性所有恶性肿瘤首位，占女性癌症人口的16.5%，死亡率仅次于肺癌、胃癌、肝癌和结直肠癌，居女性恶性肿瘤死亡率第5位[1]。由于经济状况、种族、地理环境、饮食生活习惯等因素影响，不同地区乳腺癌发病率、临床病理特征、治疗及生存情况存在明显差异性。已有大量研究证明，虽然中国乳腺癌发病率较发达国家低，但我国不同地区乳腺癌的发病及诊治情况存在差异性，故总生存率较低[2-4]。我国年轻乳腺癌患者约占20%，明显高于发达国家[5,6]。与其他发展中国家类似，我国三阴型乳腺癌患者的比例更高，且往往分期更晚，较激素受体(hormone receptor，HR)阳性型患者复发高峰更早[7]。近几年我国基于发病特点、临床病理特征、分子学特征与治疗情况的大样本流行病学报道越来越多，但重庆地区的报道却为少见。本研究收集近5年于我院收治乳腺癌患者的发病年龄、月经状态、手术方式和免疫组织化学结果等资料，对比分析不同分期患者临床病理特征和治疗方案上的差异，以期为我国乳腺癌的临床诊断和治疗策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年至2019年期间于重庆医科大学附属第一医院首次住院确诊为乳腺癌女性患者的临床病理资料，进行单因素和多因素统计学分析。纳入标准为：(1)入院时间为2015年1月1日至2019年12月31日的初治原发性乳腺癌的住院女性患者；(2)病理诊断为乳腺癌，诊断方式包括手术、穿刺、转移淋巴结活检；(3)临床病理资料基本完整。排除标准为：(1)合并其他恶性肿瘤史；(2)非我院初治或非原发性乳腺癌患者；(3)病理未确诊者；(4)个人资料和临床病理资料缺失。

1.2 病理与临床分期标准

病理组织学分类参考标准为2012年WHO第4版乳腺肿瘤分类标准；乳腺癌分子分型按照2013年 St Gallen国际乳腺癌专家共识分为：Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型及三阴型[8]。ER、PR状态的评估以及Ki-67的检测采用免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)方法进行判断。通过IHC方法对HER-2的状态进行初步判读，CerbB-2(-)和CerbB-2(1+)判断为HER-2阴性，CerbB-2(3+)判断为HER-2阳性，结果为CerbB-2(2+)则进一步行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)，FISH扩增则视为HER-2阳性。临床分期参照2017年美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌症分期指南第 8 版中乳腺癌TNM分期标准[9]。行新辅助治疗的患者临床分期按照治疗前分期，免疫组织化学结果采用穿刺结果。

1.3 统计学方法

数据录入采用Excel 2016软件，统计学分析使用SPSS 25.0软件。应用卡方检验进行单因素分析，采用多分类Logistic回归分析方法对可能影响临床分期的因素进行多因素分析，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者的一般资料

本研究纳入的符合入排标准的5190例患者中，全部来自于重庆地区。中位确诊年龄为50(18～94)岁。绝经前患者2644例(50.9%)，绝经后患者2546例(49.1%)。0期患者304例(5.86%)，I期患者1115例(21.48%)，II期患者2680例(51.64%)，III期患者965例(18.59%)，IV期患者126例(2.43%)。其他临床病理特征详见表1。

表1 乳腺癌患者临床分期相关危险因素单因素分析

2.2 单因素分析

单因素分析结果表明(表1)，手术方式(P<0.001)、ER状态(P<0.001)、PR状 态(P<0.001)、HER-2状 态(P<0.001)、分子分型(P<0.001)和Ki-67指数(P<0.001)与临床分期相关。≤35岁、36-50岁、51-65岁、>65岁各年龄组在各临床分期上比例相近。ER阳性患者在I-IV期中所占比例分别为75.0%、63.2%、65.0%、54.8%，ER阴性患者在I-IV期中所占比例分别为25.0%、36.8%、35.0%、45.2%。PR状态、HER-2状态、Ki-67指数在各临床分期中有类似ER状态的变化趋势。Luminal A型患者共有1291例，在I-IV期中分别有400例(35.1%)、587例(21.6%)、189例(19.4%)、16例(12.3%)；HER-2过表达型患者共有788例，在I-IV期中分别有97例(8.5%)、403例(14.8%)、174例(17.8%)、37例(28.5%)。

2.3 多因素分析

以临床分期为应变量，以年龄、ER状态 、PR状态、HER-2状态、Ki-67指数、分子分型等因素为自变量进行无序多分类Logistic回归分析，结果显示(表2)：以临床分期0期为参考，与Ki-67>14%的患者相比，Ki-67≤14%的乳腺癌患者临床分期较晚的风险降低(P<0.05)。

表2 乳腺癌患者临床分期的无序多分类Logistic回归分析结果

3 讨论

乳腺癌的发病率和生存率在不同地区存在差异，这可能与经济状况、种族、地理环境、饮食生活习惯等因素有关。根据2019年国家癌症中心公布的2015年恶性肿瘤登记数据，我国每年新发乳腺癌病例约为30.4万，为女性恶性肿瘤发病率首位，死亡率排女性恶性肿瘤第5位，我国乳腺癌的5年总生存率(82.0%)与美国等发达地区(90.9%)相比仍存在差异[10]，但在我国经济发达地区(如上海)，乳腺癌患者5年生存率达到92.5%[11]，而重庆地区在恶性肿瘤诊断和治疗上与发达地区有差距，对乳腺癌患者临床病理及流行病学方向的研究较少，本研究回顾性分析重庆地区5190例乳腺癌患者的临床和病理资料，分析与临床分期相关的临床病理特征，为我国乳腺癌的临床诊断和治疗策略提供参考。

年龄是影响乳腺癌患者预后的重要因素之一，既往研究报道，年轻乳腺癌患者有原发肿瘤直径更大，淋巴结转移率更高，组织学分级更高，更多的HR阴性、HER-2阳性和三阴型等特点[12-18]，而老年乳腺癌患者却相反，故年龄可能是造成这种差别的主要原因之一。与国内其他报道相似[19,20]，本研究发现年龄与临床分期并无相关性，不同年龄段患者的临床分期无显著差异，但年轻乳腺癌患者原发肿瘤直径更大，仅是区域淋巴结状态和是否有远处转移没有显著差异，这与国外的报道不同。笔者认为与以下因素有关：(1)本研究中有1237例(23.8%)患者进行了新辅助化疗，由于经济等因素，大多数患者未行乳腺MRI等检测，区域淋巴结状态由查体及彩超进行评估，故这些患者临床分期的评估与国外相比欠精确。(2)我国妇女健康普

查不彻底，尤其是西部地区，自我保健意识不足。本研究纳入人群中，小于40岁患者有685例(13.2%)，年轻乳腺癌患者比例低于沿海等地区报道，存在一定人群差异。(3)本研究年龄分层为≤35岁，35～50岁，51～65岁，>65岁四个年龄组，其他研究则是≤35岁，大于35岁或≤40岁，大于40岁等，故年龄层分组差异也可能是造成这种差别的主要原因之一。

激素受体ER和PR是评估乳腺癌异质性和预后的关键分子[21]，既往大量研究证明ER+/PR+亚型患者预后较ER-/PR-患者好，激素受体阴性患者较阳性患者具有肿瘤直径更大，阳性腋窝淋巴结更多的特点[22-26]。HER-2基因过表达占约20%的乳腺癌患者，相关研究表明HER-2状态与肿瘤分期、淋巴结转移及患者预后密切相关，HER-2阳性乳腺癌表现出更强的侵袭性，对传统化疗不敏感等特性[27-29]。本研究结果显示单因素分析中，ER阳性患者在I-IV期中所占比例分别为73.3%、62.4%、64.3%、53.1%，ER阴性患者在I-IV期中所占比例分别为24.5%、36.4%、34.8%、44.6%，差异具有统计学意义，PR、HER-2、分子分型在各临床分期中的比例也有显著性差异，但进一步多因素分析却发现其并不是临床分期的独立影响因素，这可能与ER、PR、HER-2、分子分型之间存在共线性有关。

Ki-67是一类与细胞周期相关的增值细胞核抗原，反映肿瘤的增殖活性，已有大量研究报道其在肿瘤诊治及预后监测等方面具有重要价值。既往研究表明Ki-67是乳腺癌TNM分期的独立影响因素[30,31]，本研究中将Ki-67分为≤14%、>14%两个组，结果显示当Ki-67≤14%时，0-IV期患者比例分别为46.0%、42.9%、30.5%、28.4%、26.2%，当Ki-67>14%时，0-IV期患者比例分别为38.2%、54.8%、68.3%、70.7%、71.5%，差异有统计学意义，进一步多因素分析发现以临床分期O期为参考，与Ki-67>14%的患者相比，Ki-67≤14%的乳腺癌患者临床分期较晚的风险降低(P<0.05)。近年来，不同学者对区分Luminal型Ki-67的界值有争议，为避免Ki-67界值的影响，本研究还将Ki-67作为连续性变量进行多因素分析，结果显示以临床分期O期为参考，Ki-67较高的患者临床分期较晚的风险增加(P<0.001)。

4 总结

本研究通过回顾性分析本研究中心共5190例乳腺癌患者的临床和病理资料，发现Ki-67指数是临床分期的独立影响因素。研究结果支持了Ki-67指数对临床分期有不同影响的假设，突出了重庆地区患者乳腺癌临床分期的具体危险因素，为进一步提高本地区乳腺癌患者的治愈率，临床医生在选择治疗方案时，应着重关注Ki-67指数等临床病理特点。