国产和原研硼替佐米治疗初诊多发性骨髓瘤的 疗效与安全性观察——真实世界的研究

黄芮，曹乐乐，王晓雪，秦慧

(安徽医科大学第二附属医院，安徽 合肥 230601)

0 引言

多发性骨髓瘤是一种较为多发的浆细胞恶性骨髓增殖性肿瘤，是第二大最常见的一种人体血液恶性肿瘤，仅次于非霍奇金淋巴瘤，其主要临床特征是骨髓中的异常浆细胞浸润以及血清和/或尿液存在单克隆免疫球蛋白[1-3]，该肿瘤疾病好发于见于老年人，男性的患者发病率明显地要高于成年女性，只有2%的临床病例在初诊时年龄小于40岁。全球的发病率各不相同，从中国的1/10万人，到大多数发达国家的约4/10万人。预后差异较大[4]。在过去的二十年间，传统药物(糖皮质激素、烷基化剂和蒽环类药物)的治疗后的中位生存期为3～4年，自体干细胞移植可使中位生存期延长至5～7年，仍不十分理想，因此，逐渐发展出了许多新药被国家批准应用来治疗多发性骨髓瘤，随着蛋白酶体抑制剂类等各种药物的引入和应用，多发性骨髓瘤的预后也有了明显的改善，其中位患者的平均生存期最长可达7到10年[5]。自2018年国产硼替佐米投入市场以来，为我们的临床医师用药方案选择给予了更多的可能，患者对于治疗的依从性也较前增加，但是针对于国产硼替佐米治疗MM患者的有效性研究仍然极少，这可能与其面市的时间较短有关，为了进一步了解国产硼替佐米治疗NDMM的疗效和安全性，为临床用药选择提供更多循证医学的依据回顾性分析多中心国产药硼替佐米和原研药硼替佐米治疗NDMM的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2021年1月我院血液科收治的初诊多发性骨髓瘤患者的资料，初筛出符合中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)中的诊断标准[6]的共有140例，依据纳入和排除标准，最终筛选出应用国产硼替佐米(昕泰)的30例，应用原研硼替佐米(万珂)的37例。

1.2 纳入与排除方法

纳入标准：(1)符合中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)中的诊断标准[6]；(2)初发的多发性骨髓瘤患者；(3)初治方案含硼替佐米。

排除标准：(1)未连续性使用同一类型硼替佐米治疗的患者；(2)未达到两个疗程治疗的患者；(3)未规律治疗和随访的患者。

1.3 研究方法

疗效的分层和分组分析：

(1)按疗程分为三个阶段：2疗程治疗后，4疗程治疗后，6疗程治疗后，分阶段进行有效性分析；

(2)按危险度分为高危组和标危组进行分析；

按年龄分为高龄组(>65岁)和非高龄组(≤65岁)进行分析。

1.4 疗效评估

所有患者的疗效评估均参考中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)中传统的IMWG疗效标准[6]，即，严格意义上的完全缓解(strict complete remission，sCR)、完全缓解(complete remission，CR)、非常好的部分缓解(very good partial remission，VGPR)、部分缓解(partial remission，PR)、微小缓解(minor remission，MR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)、临床复发、CR 后复发。OR率以PR及以上(PR+VGPR+CR+sCR)计算；≥VGPR率以VGPR及以上(VGPR+CR+sCR)计算；CR率以CR+sCR计算。

1.5 安全性评估

所有MM患者的治疗安全性通用评估标准即用于监测MM每个患者在已经接受了硼替佐米的治疗时可能出现的不良反应，具体方法参考的是美国国家癌症研究所(national cancer institute，NCI)常见不良反应评价系统-通用不良反应术语标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0版，将其作为主要的评价依据标准来对其进行安全评价。

1.6 卫生经济学评估

运用卫生经济学(health economics)对成本进行评价，本研究仅考虑1个疗程的药品费用，以经典的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案为例，计算一位身高170cm，体重70kg的成年人1个疗程的硼替佐米方案花费，进行成本一效果分析，并计算增加的费用/增加的效果(△C/△E)。

1.7 统计学分析

应用SPSS 23.0统计学分析软件方法对每个样本资料组数据进行了统计学数据分析，定性资料比较采用χ2检验、连续校正、Fisher确切概率法，定量资料组间比较采用两独立样本t检验，P<0.05表明数据之间的差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征

国产硼替佐米组共30例患者，中位年龄62.5岁(40-88岁)，男女比19/11，其中，行荧光原位杂交检测(fluorescence in situhybridization，FISH)有25例；原研硼替佐米组37例患者，中位年龄64岁(31-80岁)，男女比22/15，其中，行FISH检测有31例；两组患者的人口学及基线特征见表1，细胞遗传学的特征见表2。

表1 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组患者人口学及基线特征

表2 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组细胞遗传学特征

2.2 疗效评估

2.2.1 不同疗程数疗效评估

国产硼替佐米组接受2、4、6个疗程的患者分别为30、25、16、10例。其中，2个疗程的30例患者中，≥CR5例，≥VGPR17例，≥PR25例，

原研硼替佐米组接受2、4、6个疗程的患者分别为37、20、10、6例。其中，2个疗程的37例患者中，≥CR9例，≥VGPR19例，≥PR31例，

两组病例患者在分别应用2、4、6疗程硼替佐米后，ORR、≥VGPR率、CR率的差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表3、表4、表5。

表3 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组2疗程疗效比较

表4 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组4疗程疗效比较

表5 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组6疗程疗效比较

2.2.2 不同危险度疗效比较

根据2018年发布的Mayo骨髓瘤分层和适应风险治疗(mSMART)3.0，将患者分为高危组和标危组，国产组SMART分层高危组10例，标危组15例，2个疗程后，10例高危组患者中≥CR 1例，≥VGPR 6例，≥PR 7例；15例标危组患者中≥CR 2例，≥VGPR 8例，≥PR 13例；原研组SMART分层高危组14例，标危组17例，14例高危组患者中≥CR 3例，≥VGPR 8例，≥PR 13例；17例标危组患者中≥CR 3例，≥VGPR 7例，≥PR 13例。两组的基线差异无统计学意义，如表6。

表6 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组不同危险度患者的基线比较

两组在不同分层中ORR、≥VGPR率、CR率差异无统计学意义(P>0.05)，详见表7。

表7 2个疗程后国产组和原研组不同危险度患者的疗效比较

2.2.3 不同年龄疗效比较

国产组≤65岁的患者20例，>65岁的患者10例；原研组≤65岁的患者19例，>65岁的患者18例。2个疗程后，两组在不同年龄患者中ORR、≥VGPR率、CR率差异无统计学意义(P>0.05)，详见表8。

表8 2个疗程后国产硼替佐米组与原研药硼替佐米组不同年龄疗效比较

2.3 安全性评估

本研究收录的病例中，硼替佐米不良反应包括血液学毒副反应和非血液学毒副反应，其中，血液学毒副反应主要包括血小板数量减少、中性粒细胞数量减少，非血液学毒副反应常见的有周围神经病变、带状疱疹的复发、心脏疾病、肺部感染、消化道反应、血栓、皮疹等[7-10]。

2.3.1 血液学毒副反应

国产硼替佐米组共有2例发生血小板减少，3例发生中性粒细胞减少，原研硼替佐米组共有1例发生血小板减少，1例发生中性粒细胞减少，两组血小板减少及中性粒减少的发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表9。

表9 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组血液学毒副作用的比较

2.3.2 非血液学毒副反应

国产硼替佐米组共有7例发生周围神经病变，7例发生肺部感染，6例发生心脏毒性，2例发生消化道反应，1例发生带状疱疹的复发，无发生皮疹或血栓者；原研硼替佐米组共有14例发生周围神经病变，10例发生肺部感染，9例发生心脏毒性，8例发生消化道反应，4例发生带状疱疹的复发，2例发生皮疹，1例发生血栓。因此，两组中性粒细胞减少和血小板减少的发生率的差异结果没有统计学意义(P>0.05)，见表10。

表10 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组非血液学毒副作用的比较

2.4 治疗费用

运用卫生经济学(health economics)对成本进行评价，成本是指所关注的某一特定方案或药物治疗所消耗的资源的价值，成本用货币表示[23]。药物经济学的成本不仅指药品价格，还包括治疗费用、实验检测、劳动消耗等一切费用[24]，本研究除去各种不确定的费用因素，仅考虑1个疗程的药品费用，原研硼替佐米的价格昂贵，西安杨森的3.5mmg/瓶的万珂价格为12785元，而江苏豪森的1mg/瓶的国产硼替佐米(昕泰)价格大约为1575元，以经典的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案为例，其中硼替佐米的具体用药剂量为：1.3mg/m2d1，4，8，11 进行皮下注射，每21天1个疗程，根据许文生氏体表面积公式计算一位身高170cm，体重70kg的成年人体表面积约为1.77m2，则1个疗程的原研硼替佐米方案大约需花费51140元，远远超出1个疗程的国产硼替佐米方案所需的18900元，且随着用药疗程的延长，国产硼替佐米的价格优势越明显。自2018年国产硼替佐米上市以来，因其有效而低廉的价格为临床医生提供了新的选择，也促使研硼替佐米逐渐降价，3.5mmg/瓶的万珂由12785元调整到后来的6116元，截止目前，万珂的价格为5639.5元，仍有着一定的差距。如上所述，国产和原研组的疗效及不良反应差异无统计学意义，因此进行成本一效果分析，成本一效果分析旨在选择达到某一治疗效果时费用最低的药物治疗方案，而成本与效果之比将两者有机的结合在一起，即单位效果成本，并计算增加的费用/增加的效果(△C/△E)，结果每增加1个单位效果，成本增加143289元，因此从药物经济学方面考虑，使用国产硼替佐米比原研硼替佐米更为经济，如表11。

表11 国产硼替佐米组和原研硼替佐米组2疗程ORR的成本-效果比较

3 讨论

多发性骨髓瘤是第二大最常见的血液恶性肿瘤，为全部人体血液系统恶性肿瘤的17%，所有各类癌症的1.8%，每年在全世界造成超过10万人死亡，最常见于65-74岁的人群，中位年龄为69岁[11-12]，其预后差异较大。在原研硼替佐米投入临床使用后，大量研究围绕它的疗效和安全性展开，Kathleen等筛选了3667项记录，确定了16项相关随机对照试验，涉及5626例患者，并纳入了12项试验纳入Meta分析。所有试验均为随机和开放标签研究。通过分析硼替佐米与非硼替佐米的临床试验，有中等质量的证据表明硼替佐米延长OS(4项研究，1586例患者)和PFS(5项研究，1855例患者)，有高质量的证据表明硼替佐米延长OS(5项研究，2532例患者)，但PFS的证据质量较低(4项研究，2489例患者)按疾病背景进行的亚组分析显示，所有结果均有改善，而在治疗背景下，除了巩固治疗后的OS外，硼替佐米在所有结果和亚组均有改善。故已有许多研究表明，硼替佐米在MM治疗中的效果显著，但在硼替佐米的临床使用中，安全性也被认为是一个不可忽略的方面，关系到患者用药的依从性，影响患者的生活质量，有的甚至累及生命。大量报道中指出，血液学相关毒性，如中性粒细胞减少和血小板减少[14]，非血液学相关毒性，如周围神经病变(PN)[13]、消化道反应[15]、心脏毒性[16]、带状疱疹[17]、皮疹[18]、感染[19]、血栓[20]。2017年，国产硼替佐米昕泰在我国问世，关于国产硼替佐米和原研硼替佐米之间的对比十分令人关注。目前关于国产硼替佐米的研究主要集中在国内，如张怡安等[21]收录了2018年6月至2018年11月共14例MM患者，随访至2019年1月，2周期疗效评估后，总有效率(ORR)为85.7%。4周期疗效评估后，ORR为100%，这可能与样本量较小有关，不良事件与原研药类似，包括血液学毒性和非血液学毒性。蔡惠丽等[22]收录了2018年收治的29例MM患者，并将他们按用药不同分为昕泰组和万珂组，分析两组的疗效及安全性，结果提示昕泰组总有效率为86.67%，完全缓解率为13.33%，和昕泰组均无明显统计学差异(P>0.05)。而昕泰组神经毒性作用(6.67%)，低于万珂组，但差异无统计学意义(P>0.05)。但在临床应用中，国产硼替佐米和原研硼替佐米的疗效和安全性仍缺乏足够的研究为临床医生的工作提供循证医学依据。

在我们的研究中，将收治的初诊MM患者分为国产硼替佐米组和原研硼替佐米组，均使用皮下注射的方法以减少副作用的发生，回顾性地记录了使用2、4、6、8疗程的国产硼替佐米组和原研硼替佐米组的ORR、≥VGPR 率、CR 率，并分别进行比较，得出的差异无统计学意义，这提示两者在多发性骨髓瘤患者的治疗疗效意义上可能无明显差异。在药物安全性的研究方面，本研究中，原研硼替佐米组非血液学毒副作用的周围神经病变的患者发生率最高(37.84%)，其次为肺部感染(27.03%)、心脏毒性(24.32%)、消化道反应(21.62%)、带状疱疹的复发(10.81%)、皮疹(5.40%)、血栓(2.70%)，其中，消化道反应较既往报道的发生率减低，这可能与我院的积极宣教和有效的肠道管理及药物应用有关，原研药组血液学相关毒副作用的患者发生率分别是血小板数量减少(2.70%)、中性粒细胞数量减少(2.70%)，比起既往报道的水平相对较少，这可能与本研究中的样本量较少有关。国产硼替佐米组非血液学毒副作用的周围神经病变及肺部感染的发生率都较高(23.33%)，其次为心脏毒性(20.00%)、消化道反应(6.67%)、带状疱疹的复发(3.33%)、而皮疹和血栓在这30里患者治疗国产中并未发现，这很有可能是因为本研究所纳入的样本量相对较少。两组各个药物之间的毒副作用发生率虽然有一定的差异，但是这种差异没有统计学的意义，这就提示了国产硼替佐米与原研硼替佐米之间在安全方面并没有明显的差异。

开展药物经济学评价有助于为优化国内MM患者治疗药物选择方案提供参考。卫生经济学评价报告标准共识(CHEERS) 量表由国际药物经济学和结果研究学会(ISPOR) 制定，主要用于研究人员报告卫生经济学评价和编辑及同行评审，是目前最新的极具结构优化的文献评价报告指南。其中，成本-效果分析法是一种经济学分析方法，本文中，成本只考虑了药物成本，并未考虑住院费用、并发症、不良反应及检测费用等成本，其效果及不良反应如前所述，无明显统计学差异，根据原研硼替佐米的价格估计，一个周期为21d的方案需要使用4瓶3.5mg/瓶的硼替佐米，需要约为22558元，因此许多患者只能选择治疗效果不高的化疗方案或直接放弃治疗，直至2017年，《2017 版国家医保药品目录》将硼替佐米纳入医保相关政策，MM患者可享受报销及降价，使用硼替佐米的患者才逐渐增多，2017年12月，国产硼替佐米(昕泰)获批上市，且规格为1.0mg/瓶，因此使用一个周期昕泰的价格与降价后的Velcade相比更加便宜。

药物经济学评价成为国际卫生决策的重要组成部分。尤其是在进入中国以来，在基本药物、药品定价、药品评价和制定医疗卫生政策等领域都得到了广泛应用。我国药物经济学研究要与国情相结合，才能得到有实际参考价值的结果，使医疗资源更有效地满足人民群众的需求。

在本文的研究中，国产硼替佐米与原研硼替佐米的疗效和毒副反应并没有明显的差异，而国产的硼替佐米则是在价格上更便宜。但本研究是回顾性研究，数据的完整性，以及对研究对象的选择具有一定程度的限制，以及样品容量相对较小，随访期欠佳，不足以对其进行生存分析，因此，对于国产硼替佐米的疗效与安全性还是具有前瞻性，随机、对照以及各种类型的大样品在临床实践中的试验等方法来为研究者提供循证医学的依据。

4 结论

国产硼替佐米与原研药硼替佐米治疗初诊多发性骨髓瘤的疗效无显著差异，且二者毒副作用相近，但国产硼替佐米价格更加低廉，为临床医生和多发性骨髓瘤患者提供了更多选择。