碳青霉烯类抗菌药物致二重感染风险的系统评价

吴佩凤，黄秋玲，黄素芳，甘惠贞

(中国人民解放军联勤保障部队第九一〇医院药剂科，福建 泉州 362000)

碳青霉烯类抗菌药物是一类具有非典型β-内酰胺结构的抗菌药物，具有抗菌谱极广、抗菌活性极强和毒性低的特点，在严重细菌感染的治疗中具有重要地位[1-4]。同其他类型的广谱抗菌药物一样，长时间应用碳青霉烯类抗菌药物将会导致二重感染的不良反应。二重感染是指由于长时间应用广谱抗菌药物，导致体内的敏感菌群被大量抑制，非敏感菌群乘机大量繁殖，而出现的新的感染[5-9]。使用碳青霉烯类抗菌药物治疗严重感染时，二重感染的出现将使感染情况更加复杂，轻者影响治疗进程，重者威胁患者生命。因此，对碳青霉烯类抗菌药物致二重感染的风险进行评估具有重要临床意义，但国内尚无相关研究。本研究对碳青霉烯类抗菌药物致二重感染的风险进行系统评价，为临床上应用该类药物时防治二重感染提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究设计为临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；(2)干预措施为碳青霉烯类抗菌药物对比非碳青霉烯类抗菌药物；(3)有清晰的二重感染不良反应报告。排除标准：(1)非英文或中文文献；(2)采用其他干预措施的研究；(3)未报告二重感染不良反应的研究。

1.2 文献检索策略

在PubMed、Embase、the Cochrane Library和中国知网(CNKI)等数据库中检索碳青霉烯类抗菌药物对比非碳青霉烯类抗菌药物治疗感染的临床RCT研究，检索时间为建库至2020年10月。中文检索关键词为“美罗培南”“亚胺培南西司他丁钠”“碳青霉烯”和“二重感染”等；英文检索关键词为“carbapenem”“meropenem”“imipenem-cilastatin sodium”“superinfection”和“randomized controlled trials”。

1.3 文献筛选、数据提取与偏倚风险评价

由2名研究者独立执行文献检索、提取数据，分歧处通过协商解决差异。提取的数据有第一作者、研究年份、患者数、干预措施、疗程、中位年龄及发生二重感染的患者数。由2名研究者采用Cochrane手册(5.1.0)中的偏倚风险评价方法独立执行偏倚风险评价。

1.4 统计学方法

选用RevMan 5.3软件进行荟萃分析(Meta分析)，结局指标选用风险比(RR)表示各研究结果。各研究间的异质性通过Q统计量和I2进行评估，根据结果选用相应的效应模型：一般而言，P>0.10且I2<50%选用固定效应模型；否则，选用随机效应模型，并谨慎解释结果。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入文献的特征

经过文献检索、筛选，共纳入9篇文献[10-18]，合计886例患者。其中1篇研究以中文发表，8篇研究以英文发表；6篇为亚胺培南西司他丁钠对比非碳青霉烯抗菌药物的研究，3篇为美罗培南对比非碳青霉烯抗菌药物的研究。文献筛选流程与结果见图1；纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.2 纳入研究的偏倚风险评价

纳入的研究中，英文研究质量总体较高，设计良好，但中文研究表现出较大偏倚，见图2—3。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果(1)Fig 2 Results of bias risk assessment of included literature(1)

图3 纳入研究的偏倚风险评价结果(2)Fig 3 Results of bias risk assessment of included literature(2)

2.3 Meta分析结果

Meta分析结果显示，碳青霉烯类抗菌药物致二重感染的风险明显高于非碳青霉烯类抗菌药物，差异有统计学意义(RR=1.52，95%CI=1.14～2.04，P=0.005)；其中，亚胺培南西司他丁钠致二重感染的风险明显高于非碳青霉烯类抗菌药物，差异有统计学意义(RR=1.73，95%CI=1.26～2.37，P=0.000 7)；美罗培南与非碳青霉烯类抗菌药物致二重感染的风险比较，差异无统计学意义(RR=0.70，95%CI=0.31～1.61，P=0.41)，见图4。

图4 碳青霉烯类抗菌药物与非碳青霉烯类抗菌药物致二重感染风险比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of risk of superinfection induced by carbapenems and non-carbapenems

3 讨论

碳青霉烯类抗菌药物在严重细菌感染的治疗中具有重要地位，在临床上得到了广泛使用[19]。该类广谱抗菌药物的应用容易导致二重感染，二重感染的出现给感染的治疗造成了新的困难，严重的真菌二重感染甚至可以危及患者生命[20-21]。目前尚不清楚的是更高管理等级的广谱抗菌药物如碳青霉烯类抗菌药物是否会带来更多的二重感染不良反应，本研究就上述问题对临床上常用的2种碳青霉烯类抗菌药物(亚胺培南西司他丁钠和美罗培南)致二重感染的风险进行了系统评价。通过Meta分析发现，碳青霉烯类抗菌药物较非碳青霉烯类抗菌药物有更高的导致二重感染不良反应的风险，提示临床上使用碳青霉烯类抗菌药物时应注意二重感染的防治。在亚组分析中，对比非碳青霉烯类抗菌药物，亚胺培南西司他丁钠表现出了更高的二重感染风险，但是美罗培南没有表现出更高的二重感染风险。在亚胺培南西司他丁钠的亚组分析中，纳入的研究设计总体较好，产生的结果相对可信，亚胺培南西司他丁钠较非碳青霉烯类抗菌药物有更高的导致二重感染风险的结果相对稳健。但是美罗培南的亚组分析中纳入了3篇文献，其中2篇为设计良好的以英文发表的临床研究，1篇为以中文发表的临床随机对照研究，异质性来源于上述中文文献，该研究缺乏良好的研究设计，并且在偏倚风险评价中发现选择性报告偏倚风险，因此，与非碳青霉烯类抗菌药物比较，美罗培南是否不存在更高的二重感染风险，还有待进一步研究。

尽管本次系统评价纳入的研究大多设计良好，结果可信，但本研究仍存在诸多不足。首先，仅纳入了886例患者，碳青霉烯类抗菌药物组、非碳青霉烯类抗菌药物组发生二重感染的患者数分别为97、65例，对于二重感染这种发生率并不高的不良反应而言，样本量过小，统计学效力稍显不足。其次，纳入的部分研究发表于2000年以前，可能存在诸多不可预料的未知偏倚，如二重感染发生却没有得到正确的诊断等。最后，Meta分析这一将所有研究指标集合起来分析的方法具有其先天的不足，未预料的偏倚可能发生于Meta分析中的任何一个环节。

综上所述，运用Meta分析的方法，本研究对碳青霉烯类抗菌药物发生二重感染不良反应的风险进行了系统评价，得出了碳青霉烯类抗菌药物致二重感染的风险高于非碳青霉烯类抗菌药物的结论，提示临床应用这类高级广谱抗菌药物时应更加谨慎，并注意二重感染的防治。