外周血S100A9水平和老年宫颈癌患者术后认知功能障碍发生的关系

林智平 陈 妍 王兰兰 王 英

福建医科大学附属肿瘤医院 福建省肿瘤医院麻醉科，福建福州 350014

宫颈癌是老年女性人群常见的恶性肿瘤之一，流行病学调查结果显示每年全球新发宫颈癌病例约50余万例，死亡约30余万例，而随着近年来我国公民整体医疗保健意识的提升以及健康教育的普及，宫颈癌发病率、死亡率均得到明显的控制[1]。临床对于满足手术指征的老年宫颈癌患者主张及早进行根治手术切除，但受老年患者基础病情、麻醉操作、医源性损伤等多重因素的影响，术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD）发生风险极高，严重影响老年患者术后康复进程及生活质量，因此有效的老年患者全麻术后POCD预防方法已成为近年来临床研究热点，而明确影响术后POCD发生的直接或间接因素是预防POCD发生的关键环节[2]，本研究旨在探讨外周血促炎蛋白S100钙离子结合蛋白A9（S100 calcium binding protein A9，S100A9）水平与老年宫颈癌患者术后认知功能障碍（POCD）发生的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性队列研究分析2018年7月至2020年6月于福建省肿瘤医院接受全麻下宫颈癌根治术的80例老年宫颈癌患者临床资料。80例患者均为女性，年龄65～80岁，平均（69.25±3.88）岁，体重44～79 kg，平均（57.92±3.06） kg，ASA分级为Ⅰ级18例，Ⅱ级62例，病理分期为Ⅰa1期 者21例，Ⅰa2～Ⅱa2期者59例。

纳入标准：所有患者均经组织病理学明确诊断为宫颈癌[3]；满足全麻下宫颈癌根治术指征；临床病历资料完整；术前术后各时相均接受S100A9水平检测且资料完整。

排除标准：严重心脑血管疾病；精神疾病；合并远处转移；活动性肝病；不能完成神经功能测试。

1.2 研究方法

所有患者均选择气管插管静吸复合全身麻醉方法进行手术，首先静脉缓慢推注丙泊酚（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20123138）1.5 mg/kg以及舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054172）0.4 μg/kg、罗库溴铵（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20123188）0.6 mg/kg，待患者完全肌松后在可视喉镜操作下行气管插管，完成后连接麻醉机进行机械通气，设定潮气量6～10 ml/kg，呼吸频率为10～16 次/min，术 中SpO2维 持96%以上，脑电双频谱指数40～60。术中根据脑电双频谱指数的具体要求调解丙泊酚静脉泵注的速度以及七氟烷（上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20070172）的吸入浓度，每分钟持续泵注0.08～0.2 μg/kg的瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030199），并且根据手术需要间断性的调整舒芬太尼、苯磺顺阿曲库铵（上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20061298）静脉推注量，术中应用艾司洛尔(德州德药制药有限公司，国药准字H20064150)和异丙肾上腺素（上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021344）控制心率在60～100次/min，并采用麻黄碱(四川高原明珠制药有限公司，国药准字H51023884)和乌拉地尔（长春天诚药业有限公司，国药准字H20041397）控制术中患者血压波动。术后48 h内采用舒芬太尼3 μg/kg以及托烷司琼（回音必集团抚州制药有限公司，国药准字H20110101）15 mg混 合 生 理 盐 水100 ml应 用 静脉镇痛泵进行术后镇痛，持续输注流量为2 ml/h。

采集全部患者术前1 d、术后1 d、术后7 d时外周静脉血样本，离心处理获取上层血浆后采用Ficoll密度梯度离心法分离获取外周血单个核细胞，采用实时荧光定量逆转录聚合酶联反应（qRTPCR）法检测单个核细胞S100A9和IL-6水平。

1.3 评价标准

根据蒙特利尔认知评估基础量表（MoCA-B）对患者进行两次认知功能测试，术后7 d时以Z计分法综合分析两次测量结果，若复合Z分值≤-1.96则认定为患者出现POCD，根据患者术后是否发生POCD将其分为POCD组与非POCD组，对比两组患者术前、术后各时相S100A9以及炎性因子IL-6水平的差异。

1.4 观察指标

对比POCD组与非POCD组患者术前1 d、术后1 d、术后7 d时外周静脉血S100A9水平和IL-6水平。

1.5 统计学处理

应用 SPSS 21.0软件进行分析。计量资料以（）表示，采用t检验；各组在三个时间点上计量资料的比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK q检验。两组间计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 POCD组与非POCD组患者基础资料比较

调查结果显示80例老年患者术后发生POCD共19例（POCD组），未发 生POCD者 共61例（非POCD组），比较两组患者年龄、ASA分级等基础资料，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 POCD组与非POCD组患者一般资料比较

2.2 术前及术后各时相两组患者S100A9水平比较

两组术前S100A9水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），术后1 d时、术后7 d时非POCD组患者外周血S100A9水平与术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但POCD组患者术后1 d、术后7 d时S100A9水平明显高于术前，差异有统计学意义（P＜0.05），且POCD组术后1 d、7 d时S100A9水平明显高于非POCD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 术前术后各时相两组患者S100A9水平比较（±s）

表2 术前术后各时相两组患者S100A9水平比较（±s）

注：非POCD组，组内术前与术后1 d比较q=0.513，P=0.359；组内术前与术后7 d比较q=0.667，P=0.217；组内术后1 d与术后7 d比较q=0.178，P=0.425。POCD组，组内术前与术后1 d比较q=2.952，P=0.042；组内术前与术后7 d比较q=2.875，P=0.045；组内术后1 d与术后7d比较q=0.795，P=0.192

组别 n 术前 术后1 d 术后7 d F值P值非POCD组61 1.71±0.38 1.75±0.13 1.78±0.22 0.271 0.397 POCD组19 1.67±0.41 2.99±0.15 2.85±0.23 2.860 0.047 t值 0.416 3.074 2.914 P值 0.348 0.039 0.042

2.3 手术前后两组患者炎性因子IL-6水平比较

术前两组IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），术后均较术前明显升高，但POCD组术后各时相IL-6水平明显高于非POCD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 术前术后两组患者IL-6水平比较（±s，pg/ml)

表3 术前术后两组患者IL-6水平比较（±s，pg/ml)

注：非POCD组，组内术前与术后1 d比较q=18.507，P=0.001；组内术前与术后7比较q=12.768，P=0.004；组内术后1 d与术后7 d比较q=15.698，P=0.001。POCD组，组内术前与术后1 d比较q=24.791，P=0.001；组内术前与术后7比较q=20.701，P=0.001；组内术后1 d与术后7 d比较q=18.976，P=0.001

组别 n 术前 术后1 d 术后7 d F值P值非POCD组61 46.03±2.24 118.52±10.41 68.78±6.22 15.491 0.001 POCD组19 45.94±2.56 177.85±13.83 126.37±11.42 25.850 0.001 t值 0.714 15.961 22.416 P值 0.197 0.001 0.001

3 讨论

POCD是临床上较为常见的术后并发症，其发病率随年龄的增长而升高，老年患者的发病率最高，且术后POCD消退时间也最为漫长，相关数据调查结果显示老年患者麻醉术后POCD发病率约为3%～60%，已成为老年患者术后身心健康、康复效果及预后结局最为严重的并发症[4]。近年来不断有临床试验通过对POCD某些特征性指标进行研究，旨在达到预测POCD发生、发展的目的。

手术医源性损伤以及疼痛感觉会直接影响患者麻醉后器官功能、精神状态与呼吸功能的恢复，而这种手术应激性创伤还会导致患者外周血炎性细胞水平的升高，尤其体现在IL-6水平的变化上，目前临床已证实IL-6等炎性细胞因子与机体认知功能损伤具有密切联系，高水平的炎症细胞因子会引起患者的神经毒性反应，阻碍正常的中枢神经活动。正常情况下IL-6在人脑组织中含量极低，但在炎症、感染、损伤、应激刺激下会表现出明显的水平升高，并且可在病理或非病理条件影响下通过血脑屏障，外周产生的IL-6进入中枢神经系统从而导致认知功能的损伤，不利于术后麻醉恢复与并发症的预防。

S100A9广泛分布于人体口腔黏膜、舌、食管、宫颈等上皮细胞中，由于S100A9编码基因定位的特殊性，导致其稳定性较差且极易发生基因突变，目前大量临床研究表明S100A9在肿瘤细胞生长分化、生长抑制、诱导细胞凋亡的过程中具有重要的影响作用[5-6]，与多种恶性肿瘤关系明确，可作为恶性肿瘤的重要间接危险信号。而在近年来的相关研究中又被证实S100A9在炎症反应与修复过程中具有重要的调节作用[7-8]，主要表达于单核巨噬细胞、中性粒细胞等。结合本研究目的与结果分析认为，POCD的发生、发展是包括患者自身相关与手术麻醉相关等多方面因素相互作用导致的，但其核心因素为中枢神经炎症、神经细胞凋亡、氧化应激损伤、胆碱能神经系统功能减退，其中中枢神经炎症反应已被认为在POCD发生发展过程中关键因素[9]，气管插管全麻下宫颈癌根治术会导致炎症反应的发生，激活外周免疫系统并释放一系列炎症因子，并且外周免疫信号会传导入中枢神经系统从而影响中枢免疫系统的稳态与平衡，进而对老年患者术后认知功能产生一定的损害作用[10-11]。S100A9蛋白则可能在手术导致的炎症反应中发挥巨大的影响作用[12]，可在一定程度上反映患者神经系统炎性反应的状态与程度，进而间接建立与患者术后发生认知功能障碍的联系[13]。本组研究结果显示两组术前S100A9水平比较无显著差异，术后1 d时、术后7 d时非POCD组患者外周血S100A9水平与术前比较无显著差异，但POCD组患者术后1 d、术后7 d时S100A9水平明显高于术前及非POCD组。表明S100A9水平的升高与POCD的发生很可能具有密切联系，临床上或许可以通过术后外周血S100A9水平的监测实现术后POCD的预警[14-15]。

综上所述，外周血S100A9水平的升高与老年宫颈癌患者全麻根治术后POCD的发生密切相关，临床可据此对POCD开展针对性预防与管理措施，降低老年宫颈癌患者术后POCD发生风险。