重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解症患者脂肪细胞因子测定的临床意义及其与胰岛素抵抗的关系

马 朝 李新征 张雅琴 俞 娉 俞海燕 吴佳丽▲

1.杭州市第三人民医院药学部，浙江杭州 310009；2.杭州市第三人民医院检验科，浙江杭州 310009；3.杭州市第三人民医院内分泌科，浙江杭州 310009；4.杭州市第三人民医院皮肤科，浙江杭州 310009

重 症 多 形 红 斑（stevens-johnson syndrome，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是同一种疾病的不同表现形式，病情变化很快速，可累及全身，有的伴有肝肾功能损害，病死率较高（＞30%）[1]。瘦素和脂联素是比较重要的脂肪因子，近年来研究表明，它们不仅能降低胰岛素抵抗、改变细胞因子紊乱等发挥作用，而且还可以调节免疫[2-3]。已有文献报道瘦素、脂联素和多种皮肤疾病相关[4-7]，但SJS/TEN伴发类固醇糖尿病（steroid diabetes，SDM）患者的血清瘦素、可溶性瘦素受体和脂联素水平变化的研究国内外报道较少，且SDM可由外源性应用糖皮质激素引起，长期使用糖皮质激素新发糖尿病风险会增加1.4～2.3倍[8]。因此本研究为了解SJS与TEN伴发SDM比例高于正常人是否与胰岛素抵抗有关，及是否与患者的血清瘦素、可溶性瘦素受体和脂联素水平变化相关，通过测定细胞因子水平及使用稳态模型的胰岛素抵抗指数IR来评估相关性和胰岛素抵抗程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019年1—12月在杭州市第三人民医院皮肤科、内分泌科门诊及住院初诊未经治疗的SJS或TEN患者、2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）及健康体检人群120例为研究对象，按前瞻性队列研究分为四组，正常组57例，T2DM组46例，SJS/TEN伴发SDM组8例，SJS/TEN组9例，其中男69例，女51例，年龄19～78岁，平均（47.89±13.39）岁，体重指数（body mass index，BMI）为（22.29±3.45）kg/m2。所有均需排除其他自身免疫性疾病及心、脑、肾相关并发症。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有入组者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

SJS和TEN患者均符合1987年修订的ACR诊断标准[9]，T2DM患者符合2017年版中国2型糖尿病防治指南诊断标准[10]，SDM患者符合类固醇糖尿病诊断标准[11]。

1.3 排除标准

合并严重内分泌疾病、心脑血管疾病及肝肾功能障碍性疾病者；中途退出治疗或随访期失联者；临床病历资料不全者；意识不清或精神障碍者；孕期及哺乳期妇女[12]。

1.4 方法

纳入的人群均于前1 d晚餐避免高脂饮食，早起空腹抽取静脉血5 ml，4℃ 3000 rpm离心15 min，分离血清后置-70℃保存待测。人瘦素ELISA试剂盒，人瘦素受体ELISA试剂盒，人脂联素ELISA试剂盒，批号均为2019061501，均购自上海纪宁生物科技有限公司，采用己糖激酶及ELISA法，测量瘦素、瘦素受体及脂联素水平；采用化学发光法测定空腹胰岛素（FINS），操作严格按照说明书进行。胰岛素抵抗采用稳态模型的胰岛素抵抗指数HOMAIR=FINS（mμ/L）×FBG（mmol/L）/22.5来 评 价，此法与胰岛素钳夹试验（评估胰岛素抵抗的金标准）相关性较好，且操作简便。按IR＞2.8定义为胰岛素抵抗[13]。

1.5 观察指标

观察并记录四组人群的基本资料，计算相应的BMI值并比较组间差异；比较四组人群的胰岛素抵抗指数，并分析其差异性；测定四组人群的血清瘦素、瘦素受体和脂联素水平，并分析其相关性；分析SJS/TEN伴发SDM患者血清瘦素、瘦素受体和脂联素水平与胰岛素抵抗的关系。

1.6 统计学分析

应用SPSS 17.0统计学软件系统进行数据处理，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，相关分析采用Pearson分析法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组一般资料比较

T2DM组BMI明显高于正常组（P＜0.01），SJS/TEN伴发SDM组患者BMI高于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 四组一般资料比较（±s）

表1 四组一般资料比较（±s）

注：与正常组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

组别 n 年龄（岁） 体重（kg） 身高（m） BMI（kg/m2）正常组 57 44.47±11.52 58.42±10.08 1.67±0.08 20.92±2.70 T2DM组 46 50.63±12.99 69.70±13.55 1.68±0.08 24.68±3.65**SJS/TEN伴发SDM组 8 64.25±10.19 58.75±9.36 1.60±0.09 22.92±1.79*SJS/TEN组 9 41.00±15.83 60.72±8.36 1.66±0.08 21.94±2.16

2.2 四组间胰岛素抵抗指数比较

SJS/TEN伴发SDM组和T2DM组的胰岛素抵抗指数[（6.77±2.06）、（4.22±3.29）]均明显高于正常组（1.51±0.67）（t=15.000、6.076，P＜0.01），与T2DM组 比 较，SJS/TEN伴 发SDM组 和SJS/TEN组患者（1.68±0.76）的胰岛素抵抗指数差异有统计学意义（t=2.119、2.292，P＜0.05）。见图1。

图1 不同组间胰岛素抵抗指数比较

2.3 四组间血清瘦素、瘦素受体和脂联素水平比较

SJS/TEN伴发SDM组患者和SJS/TEN组患者的血清中瘦素水平与T2DM组及正常组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但瘦素受体水平都明显低于正常组和T2DM组（P＜0.01），SJS/TEN组患者的脂联素水平低于T2DM组（P＜0.05），但与正常组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2、图2。

表2 四组间血清瘦素、瘦素受体和脂联素水平比较（±s，μg/ml）

表2 四组间血清瘦素、瘦素受体和脂联素水平比较（±s，μg/ml）

注：与正常组比较，**P＜0.01；SJS/TEN伴发SDM组与T2DM组比较：瘦素t=0.3248，P=0.7466；瘦素受体t=1.890，P=0.000；脂 联 素t=1.730，P=0.0896；SJS/TEN组 与T2DM组 比 较：瘦 素t=0.5289，P=0.6339；瘦素受体t=1.946，P=0.000；脂联素t=2.043，P=0.0461

组别 瘦素 瘦素受体 脂联素正常组 3.86±0.81 3.73±0.99 6.42±1.10 T2DM组 3.93±1.61 2.35±0.81** 7.46±1.39**t值 0.278 7.630 4.196 P值 0.782 0.000 0.000 SJS/TEN伴发SDM组3.74±1.02 1.74±0.97** 6.44±2.21 t值 0.392 5.309 0.041 P值 0.696 0.000 0.967 SJS/TEN组 3.58±0.53 1.81±0.42** 6.46±1.01 t值 0.991 5.702 0.084 P值 0.326 0.000 0.675

图2 不同组间脂肪细胞因子比较

2.4 SJS/TEN伴发SDM组患者的血清瘦素、瘦素受体和脂联素水平与胰岛素抵抗的关系

胰岛素抵抗指数与SJS/TEN伴发SDM组患者的瘦素、瘦素受体和脂联素水平均呈明显负相关（r=-0.061，P=0.003；r=-0.043，P=0.002；r=-0.026，P=0.000）。

3 讨论

SJS/TEN是同一疾病谱的不同阶段，此疾病发展迅速，特点是广泛的角质形成细胞调亡从而表皮真皮产生分离。但也有认为它的发生发展与药物代谢有关，与遗传易感性、药物活性产物及免疫细胞共同作用下引起的表皮细胞凋亡也有相关性[14]。瘦素和脂联素是最近几年较为重要的生物学功能脂肪因子，具有多种免疫调节作用[2，15-18]，如TNF-α、INF-γ、IL-1β和IL-6。可溶性瘦素受体可影响瘦素的循环总量，是调节瘦素水平的重要因素。

本研究结果显示，T2DM组BMI明显高于正常组（P＜0.01），SJS/TEN伴 发SDM组 患 者BMI与正常组比较差异有统计学意义，BMI超标者大多数有不同程度的胰岛素抵抗，容易发生糖尿病，而糖尿病又存在不同程度的糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，引起高脂血症。因此，本研究从这方面证实了SJS/TEN与代谢性疾病具有相关性，可能是它们存在类似的病生改变，如慢性炎症、血管生成、氧化应激等。

由于SJS/TEN在此方面与代谢性疾病具有相关性，而胰岛素抵抗是多种代谢性疾病的共同病理基础，为了解SJS/TEN伴发代谢性疾病比例高于正常人是否与胰岛素抵抗有关，本研究通过对17例SJS/TEN患者和57例正常人使用稳态模型的胰岛素抵抗指数IR来评估胰岛素抵抗程度，发现SJS/TEN组IR高于正常组，进一步证实SJS/TEN患者中存在胰岛素抵抗；而且该研究亦发现SJS/TEN伴发SDM患者胰岛素抵抗指数高于SJS/TEN未伴发SDM患者，提示胰岛素抵抗可能是SJS/TEN伴发代谢性疾病的病理生理基础。

为探讨这三种脂肪因子是否在SJS/TEN中存在异常改变，本研究检测SJS/TEN患者、T2DM与正常组血清瘦素、瘦素受体和脂联素水平。本研究结果显示，SJS/TEN伴发SDM组患者和SJS/TEN组患者的血清中瘦素水平与T2DM组及正常组差异无统计学意义，但瘦素受体水平都明显低于正常组和T2DM组（P＜0.01），SJS/TEN组患者的脂联素水平低于T2DM组（P＜0.05），但与正常组比较，差异无统计学意义。SJS/TEN中存在瘦素、瘦素受体和脂联素水平的异常，但仅瘦素受体与正常组和T2DM组差异有统计学意义，因此本研究推测瘦素受体水平的变化可能在SJS/TEN的发生、发展中起作用，可能是因为其血清水平下降，抗炎效应也相应降低，遂导致SJS/TEN这一慢性炎症性疾病的发生，其余两个脂肪因子无明显差异，尤其是T2DM组脂联素水平较正常组有所升高，可能与该研究样本量不足有关，有待于今后研究证实。

此研究结果还显示，胰岛素抵抗指数与SJS/TEN伴发SDM患者的瘦素、瘦素受体和脂联素水平均呈明显负相关，也进一步证明了这些脂肪细胞因子与SJS/TEN疾病有关，可能是细胞因子水平降低，胰岛素敏感性下降，导致胰岛素抵抗和代谢性疾病的发生，但其确切机制仍需更深入的研究。