不同类型紫杉醇治疗铂敏感复发性卵巢癌的对比研究

张 羽，何爱琴

（江苏省南通市肿瘤医院妇瘤科，南通 226361)

卵巢癌是死亡率最高也是治疗最为棘手的妇科恶性肿瘤。目前规范的卵巢癌治疗原则包括卵巢癌肿瘤细胞减灭术及以铂类药物为基础的6～8 个疗程的联合化疗，肿瘤复发和耐药是大多数卵巢癌患者的最终死因，卵巢癌晚期患者5 年生存率只有25%～30%[1]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN)卵巢癌指南[2]推荐的上皮性卵巢癌初始治疗的标准化疗方案为紫杉醇联合卡铂，而复发性卵巢癌又分为铂敏感复发性卵巢癌及铂耐药复发性卵巢癌，两者的治疗方法有所差异，铂敏感复发性卵巢癌选择含铂类药物的联合化疗，而铂耐药复发性卵巢癌患者则选择非铂类药物进行治疗。白蛋白结合型紫杉醇对于复发性卵巢癌是一种可能有效的药物，在2016 年指南[3]中被推荐。白蛋白结合型紫杉醇是一种利用纳米技术将人血白蛋白与紫杉醇结合的新型紫杉醇药物，它通过其中的白蛋白成分结合血管内皮细胞膜表面的受体，将运载的紫杉醇转运入肿瘤细胞内，使肿瘤组织中的紫杉醇浓度升高，抗肿瘤作用明显增强[4]。目前临床上铂敏感复发性卵巢癌的化疗中较少使用白蛋白结合型紫杉醇，本研究对南通市肿瘤医院48 例铂敏感复发性卵巢癌患者接受两种不同类型紫杉醇药物（白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇)联合化疗的近期疗效及安全性进行了回顾分析，希望对铂敏感复发性卵巢癌的治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性研究2016 年1 月—2020 年10 月采用不同类型紫杉醇药物联合卡铂治疗的48例铂敏感复发性卵巢癌患者的临床资料。其中接受白蛋白结合型紫杉醇治疗的16 例为观察组，年龄48～71 岁，平均（60.14±2.09)岁；体质量43～71 kg，平均（57.53±0.39) kg；临床分期:Ⅲ期15 例，Ⅳ期1 例；病理类型:浆液性腺癌13 例，黏液性腺癌2 例，子宫内膜样癌1 例。接受溶剂型紫杉醇治疗的32 例为对照组，年龄50～73 岁，平均（59.53±2.17)岁，体质量44～72 kg，平均（58.21±0.22) kg；临床分期:Ⅲ期31例，Ⅳ期1 例；病理类型:浆液性腺癌27 例，黏液性腺癌3 例，子宫内膜样癌2 例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05)，具有可比性。48 例患者病历资料完整，均接受了肿瘤细胞减灭术，且在术后接受6～8 个疗程紫杉醇联合卡铂方案的化疗，一线化疗结束后疗效评价达到完全缓解（complete response，CR)。复发定义为在无第二原发肿瘤的前提下，有RECIST 实体瘤疗效评价标准可测量的病灶，如果没有可测量的病灶，则糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125)升高必须达到正常值上限的2 倍及以上（正常值0～35 U/mL)。铂敏感复发定义为距一线末次化疗间隔6 个月以上的复发；所有患者Karnofsky 功能状态评分均≥70 分，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分0～2 分；复发化疗前血常规大生化等血液学指标及心电图等常规检查无明显异常。无紫杉醇类药物及铂类药物过敏史，无化疗明确禁忌证。

1.2 治疗方法

1.2.1 白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂方案 按体表面积260 mg/m2计算白蛋白结合型紫杉醇用量，按卡铂曲线下面积（area under curve，AUC)=5 计算卡铂剂量。每3 周为1 个疗程。将白蛋白结合型紫杉醇配置于100 mL 生理盐水中静脉滴注，30 min 滴完。白蛋白结合型紫杉醇用药前无需预处理，输注结束后使用卡铂。卡铂使用500 mL 5%的葡萄糖注射液配置。

1.2.2 溶剂型紫杉醇联合卡铂方案 按体表面积150 mg/m2计算溶剂型紫杉醇用量，按AUC=5 计算卡铂剂量。每3 周为1 个疗程。将紫杉醇配置于500 mL生理盐水中静脉滴注3 h。预处理包括紫杉醇治疗前12 h 和6 h 分别口服地塞米松10 mg，用药前30 min予西米替丁20 mg 静脉推注、苯海拉明10 mg 肌肉注射。溶剂型紫杉醇使用过程中予心电监护仪监测血压、脉搏、呼吸、心率等生命体征，输注结束后使用卡铂。

1.3 疗效评价 两组患者均在化疗2 个疗程后检查肿瘤标志物及行CT、MR、B 超等影像学检查，近期疗效评价参照世界卫生组织实体瘤的疗效评价标准分为CR、部分缓解（partial response，PR)、稳定（stable disease，SD)、进展（progressive disease，PD)。CR:CA125＜35 U/mL，影像学显示病灶全部消退，维持时间＞1 个月；PR:CA125 降低至化疗前的50%以上，影像学显示病灶体积缩小一半以上，维持时间超过1 个月；SD:影像学显示化疗后病灶体积缩小不到50%；PD:化疗后病灶体积不但未缩小反而增大或在其他部位出现新的病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR)=（完全缓解例数+部分缓解例数)/患者总数×100%。

1.4 药物不良反应 评价两组患者治疗期间的胃肠道反应、血液学毒性、过敏反应、神经系统毒性等不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行数据分析，计数资料以例数（%)表示，使用χ2检验及确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较 两组患者均按照化疗方案完成化疗。其中观察组患者的ORR 达68.75%，而对照组仅31.25%，差异有统计学意义（χ2=6.10，P＜0.05)，见表1。

表1 两组铂敏感复发性卵巢癌患者近期疗效的比较（n，%)

2.2 药物不良反应比较 两组患者在血液学毒性方面比较差异无统计学意义（P＞0.05)，但在胃肠道反应、过敏反应、神经系统毒性等方面比较差异均有统计学意义（均P＜0.05)，见表2。

表2 两组铂敏感复发性卵巢癌患者不良反应的比较（n，%)

3 讨论

近年来，我国卵巢癌的发病率不断上升，其中上皮性卵巢癌占比达85%以上[5]。手术、化疗以及近两年兴起的靶向治疗是目前卵巢癌最常用的治疗手段。卵巢肿瘤细胞对化疗药物非常敏感，因此化疗在卵巢癌治疗中一直起着举足轻重的作用。而上皮性卵巢癌患者最为经典的一线化疗方案为溶剂性紫杉醇联合卡铂（TC)方案[6]。紫杉醇抗肿瘤的机制是特异性结合癌细胞小管的β 位相，聚合并抑制微管，影响其正常功能，干扰有丝分裂，诱导凋亡恶性肿瘤细胞[7]。另外，紫杉醇可与卡铂协同产生抗肿瘤血管生成的作用。通过抑制肿瘤新生血管杀伤肿瘤。铂耐药复发性卵巢癌治疗较为棘手，效果不佳。而铂敏感复发性卵巢癌的治疗首选铂类为基础的联合化疗或铂类单药化疗。本研究中白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂与溶剂型紫杉醇联合卡铂均为卵巢癌诊治指南推荐的一线铂敏感复发的化疗方案。但目前对两者疗效比较及不良反应对比的研究较少。紫杉醇是一种不溶解于水的化合物，需借助助溶剂溶解。助溶剂常见的有聚氧乙基蓖麻油、无水乙醇等。但这些溶剂型紫杉醇常会引起严重的血液毒性、神经毒性及过敏等不良反应。而白蛋白结合型紫杉醇是一种采用纳米技术的新型细胞毒类药物，它利用肿瘤的生物机制及纳米技术，使肿瘤部位抗癌药物聚集，增加了药物浓度，提高了疗效。由于没有助溶剂，临床上无需防止过敏发生的预处理，且在半小时内静脉滴注完成，其安全性及疗效均优于溶剂型紫杉醇[8-9]。根据本研究结果，观察组无论在胃肠道反应、过敏反应及神经系统毒性等方面均低于对照组（均P＜0.05)。特别是过敏反应方面，即便在化疗前进行了预处理，溶剂型紫杉醇仍有4 例发生了过敏反应，由此推断出过敏反应的发生很大程度上与使用助溶剂有关。而观察组血液学毒性的发生率略低于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05)。另外观察组ORR 高于对照组（P＜0.05)。且白蛋白结合型紫杉醇输注时间短，无需监测及预处理，使用方便，适合在门诊及日间病房使用。由于其较高的临床效果，NCCN 将白蛋白结合型紫杉醇列为复发性卵巢癌可选择的其中一种治疗药物[10]。既往由于白蛋白结合型紫杉醇价格较为昂贵，故使用该药物的患者数量较少。近年来随着药物价格的大幅下降，使用该药物的患者开始有所增加，但数量仍明显少于使用溶剂型紫杉醇的患者，这也是本研究观察组数量偏少的原因所在。因此结果可能存在一定的偏差，后期将加大样本数量进一步研究并对其远期疗效进行评估。

综上所述，白蛋白结合型紫杉醇疗效优于溶剂型紫杉醇，且不良反应少，对患者生活质量影响小，使用方便，值得推广。