A型肉毒毒素治疗抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎引起的严重口面部运动障碍的疗效观察

许璐，朱水兵

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎于2007年由美国学者Dalmau等[1]首次提出，是一种由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎[2-3]，主要机制是神经元表面的NMDAR可逆性减少。抗NMDAR脑炎为年轻女性多发，大部分患者表现为急性精神行为异常、癫痫样发作、中枢性通气低、运动障碍(尤其是口面部运动障碍)、意识水平下降、自主神经功能障碍等[4-5]。近年相关研究[6-7]表明，绝大部分存在严重口面运动障碍的抗NMDAR脑炎患者的症状难以控制，可能导致口舌受伤、牙齿折断或呼吸机管道被咬断，严重者出现横纹肌溶解。然而，目前尚无有效的治疗方法。本研究分析5例采用A型肉毒毒素肌肉注射治疗的有严重口面部运动障碍的抗NMDAR脑炎患者的临床资料，以评价其疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 系2015年6月至2018年4月南京医科大学附属脑科医院确诊的有严重口面部运动障碍(颜面部抽搐、口唇不自主咀嚼、吐舌、噘嘴、睑痉挛、眨眼等)且接受常规治疗后口面部运动障碍无明显改善的抗NMDAR脑炎患者5例。均为女性；年龄19～32岁，平均(24.20±5.26)岁；病程33～97 d，平均(55.20±24.46)d。精神行为异常5例，癫痫样发作5例，运动障碍5例，意识障碍4例，中枢性通气低4例，自主神经功能障碍3例。排除标准：(1)其他原因引起的脑炎患者；(2)既往有精神疾病或其他神经系统遗传性疾病或明显的智力障碍者；(3)CSF中有非抗NMDAR抗体的其他类型抗体阳性者；(4)既往有口面部运动障碍的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 (1)一般治疗：5例患者均接受大量糖皮质激素冲击治疗及丙种球蛋白(IVIG)治疗，其中例2、例3、例4、例5进行了血浆置换治疗。患者均采取镇静治疗，例1、例2、例4予丙泊酚镇静治疗，例3予丙泊酚及咪达唑仑镇静治疗，例5予咪达唑仑镇静治疗。(2)A型肉毒毒素治疗：由同一位医师对5例患者进行A型肉毒毒素(美国保妥适)肌肉注射治疗。根据累及的肌群选择睑裂水平外侧眶部距外眦4～5 mm的颞肌、皱眉肌、提上唇鼻翼肌、降眉间肌，耳垂与口角作连线下方的咬肌，上下唇与口角的中点、距唇缘3～5 mm以及口角外缘1 cm处的口轮匝肌、颏舌肌[8-9]进行注射。以100 U为初始总剂量，根据疗效及不良反应进行调整。例1和例4减少镇静剂后仍有严重的口面部运动障碍，故进行了第2次注射(注射剂量与首次剂量相同)。具体治疗方案见表1。

表1 A型肉毒毒素治疗方案患者编号注射部位首次注射时间注射次数总量1双侧咬肌、颏舌肌入院后第2 d2200 U2双侧咬肌、皱眉肌、降眉间肌入院后第3 d1100 U3双侧咬肌、口轮匝肌入院后第9 d1100 U4双侧皱眉肌、降眉间肌、提上唇鼻翼肌、口轮匝肌、咬肌、翼外肌入院后第9 d2200 U5双侧咬肌、颞肌、口轮匝肌、颏舌肌入院后第14 d1100 U

1.2.2 疗效评估方法 由同一位医师在治疗前、注射后第2周采用不自主运动量表(AIMS)对患者进行评估。该量表共6项：(1)面部表情肌肉(前额眉毛、眼周和面颊运动)：皱眉、眨眼、微笑和做鬼脸；(2)唇及眶周区：蹙眉，噘嘴和顺嘴；(3)腭：咬、咀嚼、张口或向一侧运动；(4)舌：嘴内或嘴外舌的运动频率及承受运动的能力；(5)严重度；(6)影响活动。每项均设置正常、轻微(可能正常)、轻度、中度和重度，对应的分值为0分、1分、2分、3分和4分，分值越高症状越严重。

2 结 果

5例患者注射A型肉毒毒素后1～6 d临床效果开始显现(表2)，均未见过敏或全身中毒等严重不良反应。注射2周后3例患者口面部运动障碍症状明显改善，2例患者遗留部分症状，仅表现为口唇和面部轻微不自主活动或口角咀动、吐舌等，不影响正常生活。AIMS中表情肌、唇及口周、颌、舌、严重度、影响活动评分均显著低于治疗前(均P<0.05)(表3)。随访2年，完全缓解4例(80.0%)，明显缓解1例(20.0%)，总有效率100%。1例患者6个月后复发，症状逐渐加重，再次注射A型肉毒毒素后症状明显缓解。

表2 A型肉毒毒素治疗前后临床疗效患者编号口面部运动障碍表现治疗前治疗2周后临床症状改善天数不良反应1不自主噘嘴、吐舌及咀嚼等咀嚼及吐舌明显好转,偶有不自主噘嘴1 d无2口唇不自觉咀动(兔唇样)、挤眉弄眼样、口腔多处溃疡、下唇黏膜大片溃破口唇不自觉咀动基本好转,间断见兔唇样、挤眉弄眼样动作发作6 d无3咀嚼动作明显、牙关紧闭、口唇活动、口唇破溃结痂、两颗门牙松动咀嚼动作明显好转,时有口唇活动、口唇破溃结痂、两颗门牙松动1 d无4咀嚼动作、口唇不自主活动、伸舌、颜面部频发抽搐、口腔有破溃出血及舌被咬伤、两颗门牙脱落咀嚼动作基本好转,无伸舌动作,口唇及面部不自主活动较前有所好转5 d无5口唇咀动、吐舌、颜面部频发抽搐口角咀动减少、间断伴吐舌动作,颜面部无抽搐1 d无

表3 A型肉毒毒素治疗前后AIMS评分的比较(x±s,分)时间点表情肌唇及口周腭舌严重度影响活动治疗前3.00±1.003.40±0.553.60±0.552.40±1.523.40±0.553.00±0.71治疗后第2周1.60±0.891.20±0.452.40±0.550.20±0.451.60±0.550.60±0.89t值5.7211.006.003.329.009.79P值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

3 讨 论

A型肉毒毒素是肉毒杆菌产生的含有高分子蛋白的一种神经毒素，已应用于临床30多年。其主要作用机制是通过抑制细胞内乙酰胆碱的释放，进而使肌肉麻痹[15]。一般注射后1～7 d内效果显现，4～6周达到高峰[16]。除全身性中毒外，未见其他长期、严重不良反应的相关报道[17]。但A型肉毒毒素只是抑制神经递质的释放，而非抑制其合成，所以当新的神经肌肉连接建立后，肌肉收缩功能又可重新恢复，一般效果能够维持3～6个月[18]。本组患者在超声引导下于咬肌、皱眉肌、降眉间肌、提上唇鼻翼肌、口轮匝肌、颏舌肌、翼外肌等单个或者多个部位肌肉内注射A型肉毒毒素，症状基本在1周内得到改善，没有出现全身中毒等不良反应。其中例1和例4在镇静药物减量后仍有较明显的口唇不自主咀嚼、咬舌等症状，再次行A型肉毒毒素注射后症状得到明显的控制，仅时有不自主噘嘴、咀嚼或面部不自主运动，但例4因感染性休克转至其他医院重症监护室继续治疗；例2和例5治疗效果较好，后期转至普通病房，遗留有间断咀嚼、挤眉弄眼样动作及吐舌，不影响正常生活；例3患者病情危重，浅昏迷状态，肉毒素治疗后无咬管等危害生命安全的行为，仅时有口唇活动，后期转至其他医院重症监护室继续救治。本研究结果显示，与治疗前比较，治疗后AIMS表情肌、唇及口周、颌、舌、严重度、影响活动评分均显著低于治疗前(均P<0.05)，说明A型肉毒毒素可改善抗NMDAR脑炎患者的口面部运动障碍。