脑深部电刺激术对帕金森病患者非运动症状及生活质量的短期影响

许行飞，祖洁，张伟，董丽果，沈童，朱洁楠，周苏，崔晨晨，徐传英，肖其华，崔桂云

帕金森病(PD)是一种以行动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势步态障碍为主要表现的中老年神经系统退行性疾病。除运动症状外，PD患者还伴有嗅觉减退、抑郁/焦虑、认知功能障碍、睡眠障碍、便秘、排尿障碍、头晕/跌倒等多种非运动症状(NMS)。NMS在PD中的发生率很高，Braak[1]在关于PD路易氏病理的病理动力学中提出，NMS在疾病所有阶段都频繁发生，是运动前症状。NMS至少影响了三分之二的患者。目前公认，与运动症状相比，NMS对患者生活质量造成的影响更为严重。药物治疗PD初期效果明显，但长期口服会出现疗效减退和药物不良反应。临床研究[2]发现，脑深部电刺激术(DBS)对PD患者的运动症状具有较好的疗效，但其对NMS的疗效存在较大的争议。有学者[3]认为，DBS能改善患者的焦虑情绪及睡眠障碍；也有学者[4]认为，DBS会加重患者的抑郁及认知障碍。故本研究采用NMSS、PDQ-39、BDI-Ⅱ、MoCA等量表评估102例接受DBS治疗的PD患者手术前后的变化，探讨DBS对PD患者NMS和生活质量的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 系2016年6月到2019年6月在本院神经内科接受治疗并符合纳入标准的PD患者102例，均接受DBS治疗，且靶点为双侧丘脑底核。男55例，女47例；年龄46～81岁，平均(63.87±1.88)岁；≥60岁61例，<60岁41例；病程4～19年，平均(9.97±3.34)年；病程<9年39例，≥9年63例。患者均伴随不同程度的NMS，包括情绪低落83例(81.3%)，焦虑79例(77.6%)，头晕/跌倒77例(75.5%)，夜间入睡困难、易醒76例(74.5%)，便秘 70例(68.6%)，夜尿频繁68例(66.7%)， 嗅觉减退63例(61.8%)， 流涎61例(59.8%)，记忆力减退59例(57.8%)，性功能障碍58例(56.8%)， 疼痛48例(47.1%)， 幻觉16例(15.7%)，活动主动性降低13例(12.7%)，妄想12例(11.8%)。纳入标准[5]：(1)符合2015年国际PD及运动障碍学会(MDS)原发性PD诊断标准[6]；(2)具有运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直等PD核心症状；(3)Hoehn-Yahr(H-Y)分期：关期2.5～4级；(4)接受药物治疗症状缓解，但仍有不适；(5)自愿参加本研究。排除标准[7]：(1)有大面积脑梗死、颅内占位等颅内病变；(2)存在心理或精神疾病；(3)严重认知功能障碍；(4)MRI禁忌证；(5)伴有其他脏器严重疾病。

1.2 方法

1.2.1 DBS手术方法 所有患者均接受DBS治疗，手术方法采用国际标准化操作流程。患者术前1 d停止药物治疗，禁食。行局部麻醉，固定LEKSEL立体定位头架后，行CT/MRI检查。MRI场强为3.0 T，通过相应软件进行三维图像重建，计算出靶点坐标及最佳手术路径。根据计算出的坐标位置植入刺激电极(美国Medtronic公司 3389型)，电极线埋置于患者头皮下。于全身麻醉状态下植入胸部脉冲发生器(KINETRA7428型)，连接整个电路系统，将脉冲发生器在锁骨下埋置，予以测试电阻。术后1个月时将脉冲发生器打开，设置刺激参数；6个月后逐渐减少左旋多巴等药物剂量，并根据患者情况调整刺激参数。

1.2.2 问卷调查 患者于DBS治疗前及治疗后6个月时进行量表评测，包括一般调查问卷、非运动症状量表(NMSS)、帕金森患者生活质量问卷(PDQ-39)、贝克抑郁量表第2版(BDI-Ⅱ)、中文版蒙特利尔认知评估量表(MoCA)。量表由患者独立填写，确保其真实性和完整性。(1)一般调查问卷：该量表由研究者自制，内容囊括患者性别、年龄、婚姻状况、职业、初始患病时间、医保情况、受教育程度、家庭年收入等一般资料。(2)NMSS：该量表由患者根据自主感受进行评定，共9个维度、30个条目。总分=严重程度×频率；亦可选择近1个月内“是”或“否”有该情况，代表有无此类情况出现。此量表由Chaudhuri等发明，已在多个国家得到了广泛应用[8]。(3)PDQ-39：该表对患者的日常生活活动能力、运动功能等生活质量方面进行评定，包括8个维度、39个条目。每个条目均通过李克特五级评分法进行评分(0～4分)。将量表总分进行标准化处理，使其变为满分100分，分值与生活质量成反比。此表由Peto等于1995年制定，2010年由Luo等[9]翻译为中文版，其信度与效度良好。(4)BDI-Ⅱ：采用BDI-Ⅱ评价患者的抑郁情况。BDI-Ⅱ含2个因子，分别是认知-情感因子(CA)和躯体化因子(S)。量表共21个条目，得分范围0～63分；总分0～13分为无抑郁，14～19分为轻度抑郁，20～28分为中度抑郁，29～63分为重度抑郁。BDI-Ⅱ中文版是应用最为广泛的抑郁状况自评量表之一，信效度高[10]。(5)MoCA：本研究采用加拿大Nasreddine制定的MoCA中文版，内容包括视觉空间处理、命名、注意力、语言流畅度、抽象思维、延迟回忆、定向力7个维度，总分为0～30分，≥26分为认知功能正常[11]。

2 结 果

2.1 手术前后NMSS评分的比较 见表1。与术前比较，患者术后NMSS认知维度评分无统计学意义(P>0.05)，性功能、泌尿系统、胃肠道症状、知觉/幻觉、睡眠/疲劳、头晕/跌倒、抑郁/焦虑、其他评分及NMSS总分均显著降低(P<0.05～0.01)。

表1 手术前后NMSS评分的比较(x±s,分)项目治疗前治疗后P值性功能4.08±0.433.43±0.430.012泌尿系统4.07±0.413.11±0.420.034胃肠道系统4.38±0.393.40±0.410.025知觉/幻觉1.47±0.210.48±0.220.001睡眠/疲劳7.38±3.373.80±3.450.006认知4.45±0.304.57±0.340.213头晕/跌倒1.14±0.280.50±0.340.021抑郁/焦虑8.07±3.344.11±3.350.035其他11.23±3.565.27±3.200.009总分46.44±0.2929.01±2.990.001

2.2 手术前后BDI-Ⅱ评分的比较 术前BDI-Ⅱ评分为(31.69±5.20)分，术后6个月BDI-Ⅱ评分为(15.02±3.85)分。术后BDI-Ⅱ评分显著低于术前(P<0.05)。

2.3 手术前后MoCA评分的比较 见表2。与术前相比，术后MoCA口语流畅度评分显著降低(P=0.001)，余差异无统计学意义。

表2 手术前后MoCA评分的比较(x±s,分)项目术前术后P值视觉空间处理4.07±1.44.12±1.50.159注意力5.90±0.35.90±0.31.000口语流畅度0.97±0.10.72±0.40.001抽象思维1.92±0.21.95±0.51.000命名2.60±0.22.60±0.21.000记忆力4.65±0.54.65±0.51.000定向力5.97±0.15.92±0.20.323总分28.61±1.828.49±2.10.146

2.4 手术前后PDQ-39评分的比较 见表3。与术前比较，术后认知力维度评分差异无统计学意义(P>0.05)，社会支持、躯体不适、交往、病耻感、日常活动能力、运动功能、情感维度评分和总分均显著减低(均P<0.05)。

表3 手术前后PDQ-39评分的比较(x±s,分)项目治疗前治疗后P值社会支持29.01±18.5517.70±16.540.023躯体不适45.54±17.3933.01±13.560.021交往33.99±19.7722.09±17.990.017认知力36.81±16.0336.87±15.610.425病耻感46.54±22.3131.01±21.990.035日常活动能力56.87±26.2941.88±23.220.038运动功能61.32±26.3643.98±17.760.034情感65.28±22.3045.01±19.340.028总分65.89±17.8743.38±16.330.017

3 讨 论

PD为一种进展型疾病，而NMS伴随着疾病的全程，甚至早于运动症状出现。随着时间的推移，患者的运动症状和NMS逐渐加重，对生活质量的影响也越来越大[12]。目前，DBS已被公认可有效改善患者的运动症状，但其对NMS的影响尚有较大争议。故本研究探讨了DBS对PD患者发病率较高的NMS如抑郁、头晕以及认知障碍的影响。

本组最常见的NMS为情绪低落(81.3%)及焦虑(77.6%)，与既往文献[13-15]基本一致。Chuquilín-Arista等[15]对95例西班牙社区PD患者进行调查发现，疾病持续时间超过10年的被调查者患抑郁症的风险增加了35.80倍。目前国外研究[13-17]倾向于DBS治疗可减轻抑郁。本研究显示，患者DBS术后BDI-Ⅱ评分显著低于术前(P<0.05)，抑郁显著改善。DBS可能通过改善神经元细胞的代谢，减低细胞的高反应性，增加PD患者的欣快感，调节引发抑郁的相关递质，改变炎性介质的浓度，调节星形胶质细胞的兴奋性，达到抗抑郁效果[17]。而且DBS治疗可以通过抑制额叶改善运动障碍，患者运动障碍改善后情绪、神经功能也会随之改善。

多数文献[2,18-19]表明，DBS术后PD患者的认知功能，尤其是语言流畅度是下降的。本研究显示，PD患者接受DBS治疗前后总MoCA评分无统计学意义，仅口语流畅度评分显著降低，与上述文献一致。有研究[18-19]认为，DBS抑制了皮质尤其是额叶的功能，使患者认知功能受到抑制。而本研究显示，患者治疗前后认知功能无明显下降。分析原因可能为：(1)本研究为短期随访研究，缺乏长期随访数据；(2)不同的刺激参数、电极位置和药物等均影响结果。PD患者认知功能障碍随着病程的进展逐渐加重，理论上所有患者最终都会发展为痴呆。王晓虹等[20]总结多项研究发现，患者的认知功能障碍是随着疾病的进展产生的，与DBS治疗关系不大，故建议临床医生从其他角度出发，探究改善PD认知功能的方法。

头晕也是PD常见的NMS之一，本组头晕发生率为76.3%，与既往研究[21-24]基本一致。PD患者的头晕病因相对复杂，可能与多巴胺能药物的使用、体位性低血压(OH)和自主神经功能障碍有关。既往研究[23-24]认为，PD患者头晕/跌倒主要因为OH导致脑灌注不足，产生头晕和晕厥症状，故诸多学者把PD的头晕/跌倒症状归类为PD NMS的心血管症状。但也有很多学者持不同观点。Park等[21]纳入45例有头晕症状的PD患者进行队列研究发现，并非所有的头晕症状都和OH有关，与Leyla等[22]的观点一致。近年来多数报道[25-26]认为，PD患者的头晕症状是由自主神经功能紊乱，尤其是交感神经激活，这导致了脑自动调节的失败。本研究显示，与术前比较，患者术后NMSS头晕/跌倒评分显著降低，可能与左旋多巴等效剂量减少、DBS术后自主神经功能得到改善有关。近年研究[24-26]显示，丘脑底核DBS也可改善PD患者的OH，从而减轻部分OH引起的头晕或晕厥症状。为更好地减轻PD患者的头晕症状，需要在医院和家庭护理中加强血压监测，及时进行处理。

除上述发病率较高的NMS之外，本研究还发现PD患者的性功能、泌尿系统、胃肠道症状、知觉/幻觉、睡眠/疲劳、头晕/跌倒、抑郁/焦虑、其他等NMS维度评分及NMSS总分均显著降低，提示DBS治疗可减轻以上NMS，效果良好。

法国国立卫生研究院和瑞士伯尔尼大学联合成立的PD研究组[27]曾对DBS对PD患者生活质量的影响进行系统研究和论述，得出了PD患者DBS术后患者生活质量显著改善的结论。本研究显示，PD患者术后PDQ-39总分和社会支持、躯体不适、交往、耻辱感、日常活动能力、运动功能、情感等维度评分均显著低于术前，表明DBS可以显著改善患者生活质量。

综上所述，DBS治疗后可显著改善PD患者的性功能、泌尿系统症状、胃肠道症状、知觉/幻觉、睡眠/疲劳、头晕/跌倒、抑郁/焦虑等NMS及生活质量，但患者认知障碍没有改善，且出现了口语流畅度下降。本研究样本量偏小、缺乏术后远期治疗效果观察，故今后将进一步加大样本量、进行远期疗效观察。