不同抗血小板聚集治疗方案对服用非甾体抗炎药的类风湿关节炎合并急性脑梗死患者的疗效及预后比较

高亚亚，柴旭兵，闫俊，叶楠，杨莹

类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄[1]。类风湿关节炎患者可能合并缺血性脑卒中[2]，而缺血性脑卒中是急性脑梗死中最常见的[3]。及时、合理、有效的治疗，预防再次复发，对降低残疾率及致死率是非常重要的。抗血小板聚集治疗是治疗急性脑梗死、预防再次复发的重要方法，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]推荐阿司匹林、氯吡格雷为急性脑梗死常用的抗血小板聚集口服药。有相当一部分类风湿关节炎患者口服非甾体抗炎药(NSAIDs)进行治疗，但NSAIDs可抑制血小板聚集，损害胃肠道黏膜，增加抗凝药物的活性[5]，因此类风湿关节炎合并急性缺血性脑卒中的抗血小板聚集治疗方案是临床医师需要考虑的一个重要问题。本研究探讨不同抗血小板聚集治疗方案对口服NSAIDs的类风湿关节炎合并急性脑梗死患者的疗效及预后。

1 对象与方法

1.1 对象 收集西安市第五医院2018年1月至2019年12月收治的类风湿关节炎合并新发急性脑梗死患者85例为研究对象。男24例，女61例；年龄39～71岁，平均(56.00±8.78)岁；类风湿关节炎病程1～22年，平均(10.09±6.63)年。急性脑梗死的诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》；类风湿关节炎的诊断标准参照《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[6]。纳入标准：(1)口服NSAIDs；(2)脑梗死病程≤24 h；(3)年龄18～80岁；(3)头颅CT或MRI明确梗死部位；(4)入院时NIHSS评分<6分，mRS评分0～2分；(5)未行静脉溶栓及血管内治疗。排除标准：(1)头颅CT或MRI示出血性脑血管疾病；(2)入院时mRS评分≥3分；(3)合并其他风湿免疫性疾病、肿瘤、血液系统疾病或严重肝肾功能损害等。患者根据治疗方法不同分为单抗组43例，双抗组42例。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 于入院后收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、类风湿关节炎病史、口服NSAIDs种类、现病史、既往史(如高血压、糖尿病、冠心病等)、吸烟史、血常规、红细胞沉降率、类风湿因子及C反应蛋白、血糖、血脂水平。

1.2.2 治疗方法 单抗组给予阿司匹林肠溶片100 mg口服，1次/d，总疗程90 d。双抗组第1 d给予阿司匹林肠溶片100 mg、硫酸氢氯吡格雷片300 mg口服；第2～21 d给予阿司匹林肠溶片100 mg/d、硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d口服；21 d后调整为阿司匹林肠溶片100 mg/d口服，总疗程90 d。

1.2.3 观察指标及功能评定 两组在入院时及治疗第3 d、第14 d、第21 d进行NIHSS评分，并记录14 d内发生的不良反应。于3个月时采用mRS评分评估神经功能恢复状态。

2 结 果

2.1 单抗组与双抗组一般临床资料的比较 见表1。单抗组与双抗组一般临床资料差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 单抗组与双抗组一般临床资料的比较[x±s,例(%)]组别例数年龄(岁)男性类风湿关节炎病程(年)使用塞来昔布使用醋氯芬酸使用依托考昔单抗组4353.19±8.1914(32.6)10.19±6.4614(32.6)12(27.9)17(39.5)双抗组4258.81±8.3910(23.8)10.00±6.9911(44.0)16(57.1)15(46.9)t/χ2值-1.884-0.7450.0791.0451.0451.045P值0.0690.4530.9380.5930.5930.593组别例数血小板(×109/L)红细胞沉降率(mm/h)C反应蛋白(mg/L)类风湿因子(IU/ml)空腹血糖(mmol/L)总胆固醇(mmol/L)单抗组43229.69±84.9947.06±31.8741.26±51.27467.63±724.364.73±1.334.19±0.79双抗组42290.75±124.4454.68±35.4044.44±50.3630.80±703.935.36±1.284.03±0.80t/χ2值-1.621-0.640-0.177-0.646-1.3780.557P值0.1160.5270.8610.5230.1790.581组别例数三酰甘油(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)高血压糖尿病冠心病吸烟史单抗组431.05±0.292.53±0.6210(23.3)12(27.9)9(20.9)5(11.6)双抗组420.97±0.552.62±0.6714(33.3)13(31.0)6(14.3)4(9.5)t/χ2值0.477-0.3691.0650.0950.6450.000P值0.6370.5530.3020.7580.4221.000

2.2 单抗组与双抗组不同时间点NIHSS评分的比较 见表2。入院时及第3 d、第21 d单抗组与双抗组的NIHSS评分差异无统计学意义(均P>0.05)，第14 d时两组差异有统计学意义(P=0.022)。

表2 单抗组与双抗组不同时间点NIHSS评分的比较(x±s,分)组别 例数入院时第3 d第14 d第21 d单抗组433.40±1.583.19±1.422.35±1.131.88±0.93双抗组423.31±1.523.21±1.391.83±0.881.57±0.91F值0.010.052.440.13P值0.7990.9260.0220.123

2.3 单抗组与双抗组不同时间点mRS评分的比较 见表3。与入院时比较，单抗组与双抗组第3个月时mRS评分均显著降低(均P=0.00)。与双抗组比较，入院时及第3个月单抗组mRS评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表3 单抗组与双抗组不同时间点mRS评分的比较(x±s,分)组别例数入院时第3个月P值单抗组431.26±0.730.56±0.550.00双抗组421.17±0.700.50±0.630.00P值0.570.65-

2.4 安全性评价 单抗组治疗14 d内胃肠道不适15例(34.88%)，双抗组27例(64.28%)；两组差异有统计学意义(P=0.007)。两组均未出现脑出血、全身性出血，3个月内均无严重致死性不良反应。

3 讨 论

血小板活化、聚集、黏附，形成血栓，可能是急性脑梗死形成的主要原因[7-8]。因此，抗小板聚集治疗能显著降低患者的病死率及残疾率，减少复发[9]，提高患者的生活质量。阿司匹林和氯吡格雷为常用的两种抗血小板聚集药，被各国缺血性脑卒中指南强烈推荐[10]。阿司匹林属于酸性非甾体药，通过不可逆的抑制环氧合酶-1(COX-1)抑制血栓素A2的生成而抑制血小板聚集。氯吡格雷是噻吩并吡啶衍生物，其活性代谢产物选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板P2Y12受体结合，抑制纤维蛋白原受体(GPⅡb/Ⅲa)活化，抑制血小板聚集。两者联用有抗血小板聚集的协同作用。阿司匹林加NSAIDs增加了胃溃疡和肠道出血的风险，阿司匹林加氯吡格雷加NSAIDs可能使这种不良反应进一步加重。POINT研究[11]显示，阿司匹林联合氯吡格雷治疗在降低缺血性卒中复发风险的同时增加了出血风险。对于服用NSAIDs的类风湿关节炎患者合并急性脑梗死时，给予双抗治疗可能会进一步增加出血风险。同时阿司匹林、氯吡格雷及大部分NSAIDs均通过肝脏代谢，多种联用可使肝损害的风险增加。尚无相关研究或指南明确服用NSAIDs的类风湿关节炎合并急性脑梗死患者的抗血小板聚集治疗的方案选择，故本研究探讨不同抗血小板聚集治疗方案对口服NSAIDs的类风湿关节炎合并急性脑梗死患者的疗效及预后，以期为这类患者的治疗方案选择提供理论依据，使患者获得更好的预后，最大程度减少不良反应的发生。

本研究纳入的类风湿关节炎患者在入院时均口服NSAIDs(塞来昔布、醋氯芬酸、依托考昔)。研究结果显示，第14 d单抗组和双抗组NIHSS评分差异有统计学意义，但是在第21 d时差异无统计学意义，推测可能与氯吡格雷抵抗有关。有研究[12]发现，氯吡格雷中间代谢型和慢代谢型易出现抵抗，但本研究未对患者进行氯吡格雷基因代谢型测定并分组研究，可能对结果产生一定影响。本研究两组患者治疗后mRS评分均较入院时显著降低，神经功能恢复良好，但双抗组在治疗的过程中胃肠道的不良反应率明显高于单抗组。有研究[13]结果支持接受双抗治疗的患者胃溃疡的发病率较单用阿司匹林患者明显增加，小肠溃疡、小肠黏膜糜烂比例增加。因此，可以推测口服NSAIDs的类风湿关节炎患者合并急性脑梗死时，单抗治疗优于双抗治疗，且不良反应较少。但本研究因样本量较少，且为单一来源，可能存在潜在的选择偏倚。在今后的研究中本研究小组会增加样本量，开展多中心前瞻性研究，以进一步明确单抗治疗对服用NSAIDs的类风湿关节炎患者合并急性脑梗死的优势。

有研究[14]发现，血小板计数对类风湿关节炎患者的病情活动及治疗效果有参考意义。同时，炎性标记物如C反应蛋白、红细胞沉降率升高可能是急性脑梗死预后不良的危险因素[15]。本研究纳入的患者在入院时均处于风湿活动期，其血沉、C反应蛋白、类风湿因子均高于正常，可能导致血管炎性反应，引起缺血性卒中。有研究[16]显示，服用NSAIDs可增加心血管事件和卒中风险。因此，类风湿关节炎患者可能需要选择对心脑血管影响较小的药物进行治疗，最大程度减少药物不良反应。因塞来昔布的胃肠不良反应率较低[17]，故有研究[18]建议长期服用阿司匹林或氯吡格雷的类风湿关节炎患者选择NSAIDs时首选塞来昔布(日剂量≤200 mg)。

综上所述，口服NSAIDs的类风湿关节炎患者合并急性脑梗死时，单药抗血小板聚集治疗不会对预后产生不良影响，且不良反应较少。