飞行人员抗结核治疗中不良反应分析

李晓娟，周 平，朱飞云，连晋桃，司慧远，方 怡

结核病的发病近年呈现上升态势[1]。飞行人员属于特殊群体，感染结核后较长时间的治疗及药物的不良反应较普通人群对职业的影响更大。本研究介绍空军特色医学中心收治的飞行人员结核治疗过程中出现不良反应的患者共8例，旨在探讨飞行人员结核治疗中的不良反应及对飞行的影响，为飞行人员结核治疗药物的更好应用及监测管理提供依据。

1 病例资料

1.1 对象 本组8例系2005年6月—2020年6月间在我中心住院诊治的飞行人员肺结核患者，男7例，女1例，年龄22～46岁，既往均身体健康，亦无明确结核感染史。飞行机种涵盖教练机、歼击机、轰炸机、运输机、直升机等5个机种。飞行时间160～3 800 h。临床类型分别为继发性肺结核4例、结核性胸膜炎1例、肺结核合并结核性胸膜炎1例、肺结核合并支气管结核1例、肺门淋巴结及纵隔淋巴结结核1例。

1.2 不良反应 5例高尿酸血症，4例肝损害，2例周围神经炎，1例视神经损害，1例皮肤改变，1例抑郁症。8例患者治疗药物及不良反应情况详见表1。

表1 8例患者治疗药物及不良反应情况

1.3 各种不良反应主要表现及治疗转归 5例高尿酸血症患者既往均无痛风病史，尿酸正常，抗结核治疗均应用过吡嗪酰胺，尿酸509 μmol/L～784 μmol/L，5例患者均未出现关节疼痛症状，1例加用别嘌呤醇治疗，均于停药后尿酸恢复正常。4例肝损害患者均无慢性肝病史，既往肝功能正常，肝损害均为应用抗结核药物后出现，共同药物有利福平、异烟肼、乙胺丁醇，肝损害均为轻中度，无临床症状，丙氨酸氨基转移酶最高未超过200 IU/L，均无胆红素升高、低蛋白血症及凝血功能障碍等严重肝损害的表现，分别给与甘草酸二铵肠溶胶囊、双环醇、水飞蓟宾等保肝对症治疗后肝功能恢复。2例周围神经炎患者均应用过异烟肼、乙胺丁醇抗结核治疗，1例患者右手拇指、食指及中指轻度麻木，加用甲钴胺、维生素B6片、维生素B1片营养神经治疗，并将异烟肼改为对氨基水杨酸异烟肼，仍感手指麻木，停用对氨基水杨酸异烟肼，改为吡嗪酰胺后好转。另1例表现为下肢皮肤轻度麻木，加用甲钴胺、维生素B1片营养神经治疗后好转。1例皮肤改变应用氯法齐明导致[2]，表现为应用药物后全身皮肤泛红并逐渐加深，停用药物后皮肤颜色转黑，停药已2年皮肤颜色未恢复。1例视神经损害为抗结核治疗后第6个月开始出现，考虑与乙胺丁醇相关，表现为双眼无痛性视力下降，伴视野缩小、畏光，伴暗环境视力下降，诊断“乙胺丁醇中毒性视神经病变”，给与停用乙胺丁醇，激素冲击、营养神经等治疗，病情无明显缓解。1例抑郁症患者为肺门淋巴结及纵隔淋巴结核，应用异烟肼、乙胺丁醇、利福喷汀、左氧氟沙星规律抗结核7个月余，期间出现抑郁反应，经心理科医师会诊诊断抑郁症。

1.4 医学鉴定情况 8例中飞行合格5例，其中转换机种1例；飞行不合格2例，其中1例为抑郁症、1例为视神经损害；飞行暂不合格1例，为肺结核合并支气管内膜结核。飞行合格患者出院后，随访2～3年，身体状况良好，飞行正常。

2 讨论

结核病作为结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染病，严重危害人民群众健康。飞行人员中结核病包括肺结核也有较高发病率[3-6]。结核的治疗药物较多，疗程较长，各类药物不良反应发生率亦较高，因此要格外关注抗结核药的不良反应，包括药物性肝损害、周围神经病、视神经损害、痛风等，其中以高尿酸血症最多可占不良反应的56%左右[7-8]，肝损害可以达到20%，严重的肝损害可以危及生命；其他皮肤、血液、神经系统、肾脏都可被累及甚至出现较严重的后果[9-11]。本组8例患者占同期收治的肺结核的38.1%，治疗中出现5例高尿酸血症，4例肝损害，2例周围神经炎，1例视神经损害，1例皮肤改变，1例抑郁症，其中以药物性肝损害及高尿酸血症为多，以视神经病变及抑郁症为重及难以恢复。4例患者出现1种并发症、2例出现2种并发症、2例出现3种及以上并发症，所出现的不良反应除了抑郁症与抗结核药物的直接作用待商榷外，其他均考虑为不良反应，这些并发症的出现使飞行人员结核病的治疗、预后及鉴定变得复杂和困难。

飞行人员是特殊群体，长期的抗结核治疗对其身体及心理考验极大，化疗药物的不良反应对飞行人员的飞行会造成直接或间接的影响，关系到飞行安全及飞行鉴定。主要药物异烟肼可致周围神经炎、肝损害；利福平导致胃肠道不适、肝损害、皮疹和血小板减少；吡嗪酰胺致肝损害、高尿酸血症；链霉素导致听力障碍，平衡障碍；乙胺丁醇导致球后神经炎，视力模糊，暗点。这些不良反应均会造成飞行员身体不适或飞行耐力下降，甚至可能直接导致飞行不合格。抗结核药物可导致重度肝损害[8]，进而出现严重的乏力、消化道症状、黄疸及凝血功能障碍，影响飞行人员身体健康，本组4例药物性肝损害均为轻中度，无临床症状，经保肝对症治疗后肝功能恢复，这可能与飞行人员本身身体素质好有关。本组高尿酸血症5例为最多，考虑均因应用吡嗪酰胺导致[6]，高尿酸血症可以导致痛风，关节疼痛，影响飞行耐力，目前诊断痛风属于飞行不合格情况，本研究5例患者均未出现关节疼痛症状，并均于停药后尿酸恢复正常。本组2例周围神经炎患者均应用过异烟肼、乙胺丁醇抗结核治疗，表现为手指及下肢皮肤麻木。周围神经炎是较常见的药物不良反应，大部分与应用异烟肼相关，文献报道异烟肼每日12.5～15.6 mg/kg发生率可达10%～15%[12]，而这种以末端感觉障碍为主的周围神经损害无疑会直接影响到飞行安全。本组2例经改换药物及营养神经治疗后好转。

本组2例患者因抗结核治疗不良反应导致停飞，其中1例为视神经损害患者，诊断“乙胺丁醇中毒性视神经病变”。1例抑郁症患者，规律抗结核期间出现抑郁反应，经心理科医师会诊诊断抑郁症。常规剂量的乙胺丁醇导致视神经损害的概率低于1%[13]，但由于乙胺丁醇不易发生耐药而应用广泛及对视神经炎的认识提高及关注，近年在治疗过程报道乙胺丁醇导致视神经损害的情况及概率不断提高[14]。乙胺丁醇导致视神经损害的机制至今尚未完全清楚，其症状可表现为视力减退、视野缺损、色觉异常，后期可发生视神经萎缩，甚至可以导致失明[15]。这些情况的出现对于飞行人员的职业生涯来说是致命的，本例患者为抗结核治疗后第6个月开始出现，表现为双眼无痛性视力下降，伴视野缩小、畏光，伴暗环境视力下降，给与停用乙胺丁醇，激素冲击、营养神经等治疗，病情无明显缓解，最终停飞。另1例停飞患者停飞原因为抑郁症，而发病是否完全与应用抗结核药物相关证据不足。抗结核药物对中枢神经的影响可以表现为兴奋、嗜睡、幻觉、锥体外系症状、癫痫等，甚至意识障碍、精神失常[16]，对于飞行人员来说这些症状的出现都是不适合继续飞行的。而且结核属于慢性传染病，不适合集体生活，患者在抗结核治疗时间较长效果一般时容易情绪不稳定，导致焦虑抑郁，严重影响飞行安全。

结核损害飞行人员的身体健康，而治疗药物的不良反应已经成为干扰治疗效果的重要因素[17]，因此，必须强调飞行人员结核患者的规范治疗，推行在航空军医直接面视下督导化疗，确保患者在全疗程中规律、联合、适量和不间断地实施规范化疗，减少耐药性和不良反应的产生，最终获得治愈。结核治疗药物的选择强调规范化，对飞行人员应该是“一般原则”和“个体化原则”相结合才是较为完整的规范化[18]，需慎重选择抗结核药物，熟悉每一种药物可能导致的不良反应，特别要注意一线抗结核药及其可能产生的主要不良反应，尽量采取某些预防措施。要充分了解病史及实验室检查情况，有过高尿酸血症尽量不适用吡嗪酰胺，有过肝损害及肝炎病史的可同时给与相应的保肝药物[19]，并保持对患者正常随访。应该特别注意乙胺丁醇的视神经损害，有报道剂量为25 mg/（kg·d）的乙胺丁醇视神经炎的发生率为1%～2%，而15 mg/（kg·d）则很少发生[20]，视神经损害一般在治疗后2到3个月出现，但也可以在整个病程中发生甚至突然发生，具有不可预测性[21-23]，而且严重的甚至造成永久性视神经损害，对飞行的影响是致命的。导致视神经损害的危险因素有糖尿病、肾功能不全、青光眼、吸烟、酗酒、缺乏维生素B等[24]，因而飞行人员结核的治疗在选择乙胺丁醇应充分考虑上诉影响因素，应用乙胺丁醇注意不能超剂量，甚至是否应用乙胺丁醇对飞行人员抗结核治疗都值得商榷。治疗期间对地面观察治疗的飞行人员要求在飞行人员健康登记本上详细说明需要观察的目的、要求、返院时间和注意事项，特别注意有无感觉异常、关节疼痛、视觉变化等不适。需定期返院复查肝肾功能、尿酸等；特别是应用乙胺丁醇及异烟肼的飞行人员需每日自行或由航空军医检测视力情况，每月定期眼科就诊复查。

患有活动性肺结核的飞行人员由于有症状，治疗药物的不良反应以及需要紧密随访等原因，至少在其早期治疗阶段，应离开驾驶仓；因与驾驶舱内其他机组成员紧密而频繁的接触和令人忌讳的共用一些设备问题，列入传染源的飞行员与伙伴共用头戴耳机、氧气面罩等时应注意预防传染其他人员。总之在飞行人员肺结核的治疗过程中，对于可能出现的药物不良反应及其导致的心理及生理问题应做到早发现、早诊断、早治疗，给患者提供治愈疾病的机会，从而最大限度地为我军保存战斗力。