穴位埋线治疗非酒精性脂肪肝疗效的Meta分析

陆英俊，黄 彬，张红星

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是在影像学中或者肝组织上发现存在肝脏脂肪变性，并且排除肝脏的继发性病因，也被视作肝脏在代谢综合征中的表现［1］。其是一种多系统的疾病，会影响肝外器官和调节途径，对心血管、肾脏均有不同程度损害［2］。该病发病率呈逐年上升趋势，病程发展程度不一，患病严重者可致肝硬化或肝癌［3］。NAFLD的发病遵循脂肪变性、脂毒性和炎症等过程［4］，其病因较多，发病机制尚未弄清。有研究［5］认为NAFLD的发病可能与炎性介质、氧化应激反应、内质网应激等有关。该病在治疗上应改变饮食习惯和调节中枢神经系统引起的代谢紊乱［6］，其药物治疗目标为改善代谢，抑制细胞凋亡，调节免疫，减少纤维化等［3］。古代无NAFLD的病名，现代医家多认为该病属“痞满”“胁痛”等的范畴［7］，本病中医发病机制多样，常认为与痰浊、湿邪、瘀滞、热邪有关，发病部位以肝、脾、肾三脏为主［8］，治疗上早期宜疏健肝脾，中期多清热除湿化痰，后期以消散结节、疏通脉络为法［9］。

穴位埋线疗法是将可吸收性外科缝线置入人体脏腑经络之气输注于体表的特殊部位，使其对人体产生持续性的刺激，从而达到预防、治疗疾病的目的［10］。穴位埋线具有疗效持续时间长、对人体危害轻等优势，通过前期研究发现穴位埋线可以改善患者症状，目前尚未发现以穴位埋线治疗为主治疗NAFLD的Meta分析，本文将以循证医学为基础，系统评价穴位埋线治疗NAFLD的临床疗效，以期为临床研究开展提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准（1）选取国内外以中英文为基础公开发表的临床随机对照试验（RCT）；（2）纳入研究病例符合NAFLD诊断标准：符合《内科学》［11］、《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［12-13］、《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》［14］、《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》［15］中的相关标准；（3）干预措施：治疗组选取单一穴位埋线或穴位埋线联合药物治疗，对照组给予西药（多烯磷脂酰胆碱胶囊）治疗；（4）主要结局指标：①总有效率；②谷丙转氨酶（ALT）；③谷草转氨酶（AST）；④总胆固醇（TC）；⑤甘油三酯（TG）；⑥肝/脾CT密度比值；⑦中医证候总积分［16］。

1.1.2 文献排除标准 ①非随机对照试验、动物实验、病例报道、综述等文献；②重复发表或数据无法提取的文献；③诊断标准或结局指标不符合纳入标准的文献；④治疗组中穴位埋线属于辅助治疗手段。

1.2 文献检索方式 计算机检索中文数据库如中国知网（CNKI）、万方数据库（Wangfang Data）、重庆维普全文数据（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）及英文数据库如PubMed、Cochrane Library、Embase等。检索时限从各库建库时间至2020年5月。中文检索词：以“穴位埋线”“非酒精性脂肪肝”“随机对照研究”为主题词，以“埋线疗法”“埋线”“穴位埋植”“非酒精性脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝病”为自由词。英文检索词：以“Acupoint catgut embedding therapy”“nonalcoholic fatty liver disease”“randomized ontrolled trials”为主题词，以“catgut embedding therapy”“embedded therapy”“catgut implantation”为自由词。检索通过主题词结合自由词，多次预检索后确定最终检索方案。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名评价员单独筛选文献，遵循纳入、排除标准的要求，过程中如遇不确定因素，加入第3名研究者讨论相关结果。筛选一共分删除重复文献、初筛、二筛三个阶段，全过程无交流，结束后互相对照结果，讨论有问题的文献。提取的主要资料：①纳入研究基本信息：题目、第一作者、发表年份等；②研究对象基线特征：患者年龄、性别，样本量等；③两组干预措施：疗程、治疗方案等；④结局指标；⑤研究方法学信息和质量评价。

1.4 偏倚风险评价 按照Cochrane评价手册5.1.0版推荐的质量评价标准［17］，对符合纳入标准的RCT文献进行偏倚分析。评价内容含随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他风险偏倚来源。如文献出现失访或退出病例，注意是否采用意向治疗分析。每个条目依据纳入研究具体情况按“低风险（Low Risk）”“高风险（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”3个等级进行评价。

1.5 统计学方法 本研究使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对纳入文献进行分析。选择效应模型：如P>0.1或I2<50%，认为异质性可以接受，采用固定效应模型；如P≤0.1或I2≥50%，认为异质性较大，采用随机效应模型，并分析异质性产生可能的原因。效应尺度指标：根据资料类型，计数资料采用比值比（Odds ratio，OR），计量资料采用均数差（Mean differ‐ence，MD）作为分析统计量，各效应量分别给出95%置信区间（confidence intervals，CI）。绘制漏斗图观察是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到中英文文献135篇。通过查找删除重复文献67篇。阅读题目和摘要行初筛后剩余14篇，阅读文献全文纳入最终符合要求文献11篇［18-28］。具体文献筛选流程见图1。共有1 197例患者列为研究对象，包括治疗组608例，对照组589例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 穴位埋线治疗NAFLD文献的基本特征

图1 穴位埋线治疗NAFLD的文献筛选流程图

2.2 纳入研究的方法学质量评价 对纳入文献进行风险评估。①选择性偏倚：因对随机方法描述不同，对判断其风险可能存在差别。纳入的11项研究中，3项 研 究［20，23，25］未 对 随 机 方 法 行 详 细 描 述，4项 研究［19，21，24，28］采用随机数字表法，1项研究［26］采用随机抽签法，3项研究［18，22，27］采用就诊顺序随机法。②分配隐藏：1项研究［28］提出单盲法，未具体描述，其余10项研究未说明是否行分配隐藏。③实施偏倚：研究中治疗组及对照组的治疗措施不同，因此难以实施盲法。④测量偏倚：所有文献均未描述将盲法用于对指标的观察及评价。⑤随访偏倚：1项研究［18］治疗组、对照组分别脱落2例、1例，1项研究［28］治疗组脱落2例，均未描述脱落原因，其余文献在报告结局时包含的样本量均与研究开始时报告的样本量相同。⑥报告偏倚：1项研究［18］有初始计划，但未写入结局指标，其余纳入研究结局指标的报告完整无遗漏，其报告内容与文章在初始计划的研究项目指标相同。⑦其他偏倚：11项研究均提及患者年龄、性别等基线资料具有可比性，其中4项研究不能判断肝功、血脂等指标的可比性。具体情况见表2，使用软件绘制的风险评估图见图2、图3。

图2 穴位埋线治疗NAFLD文献偏倚风险比例图

图3 穴位埋线治疗NAFLD文献偏倚风险汇总图

表2 纳入穴位埋线治疗NAFLD的风险偏倚评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 共有8项研究报道了有效率，涉及838例患者。其研究间异质性较小（P=0.99>0.1，I2=0%<50%），故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果：OR=2.88，95%CI为［1.92，4.32］。菱形位于无效线右侧，提示总有效率治疗组患者优于对照组患者。根据治疗组干预方式的不同采取亚组分析，分别比较穴位埋线联合药物或单一穴位埋线治疗与西药治疗的总有效率。结果显示，治疗组方案均可提高总有效率（P<0.05）。见图4。

图4 两组NAFLD患者临床有效率比较的森林图

2.3.2 肝功能相关指标 ①ALT值：共6项研究报道了ALT值，涉及735例患者。其研究间异质性较大（P=0.0002<0.1，I2=79%>50%），经逐一排除法后异质性下降不明显，故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果：MD=-23.82，95%CI为［-30.69，-16.95］。结果表明穴位埋线联合药物或单一穴位埋线治疗在降低ALT值方面优于西药治疗。见图5。定排除此篇文献，使用固定效应模型分析。Meta分析结果：MD=-18.73，95%CI为［-20.97，-16.50］。研究表明穴位埋线联合药物或单一穴位埋线治疗在降低AST水平方面优于西药治疗。见图6。

图5 两组NAFLD患者ALT值比较的森林图

图6 两组NAFLD患者AST值比较的森林图

2.3.3 血脂相关指标 ①TC值：共7项研究报道了TC值，涉及819例患者。其研究间异质性较大（P<0.00001<0.1，I2=97%>50%），使用逐一排除法，异质性结果较前差异不大，使用随机效应模型合并效应量，Meta分析结果：MD=-0.76，95%CI为［-1.34，-0.18］。研究表明穴位埋线联合药物或单一穴位埋线治疗在降低TC水平方面优于西药治疗。见图7。MD=-0.54，95%CI为［-0.73，-0.35］。研究表明穴位埋线联合药物或单一穴位埋线治疗在降低TG值方面优于西药治疗。见图8。

图7 两组NAFLD患者TC值比较的森林图

图8 两组NAFLD患者TG值比较的森林图

2.3.4 肝/脾CT密度比值 共纳入3项研究，涉及344例患者。其研究间异质性较大（P<0.00001<0.1，I2=93%>50%），可能与纳入研究样本量偏小或穴位埋线选择的线体、部位等因素相关，使用随机效应模型合并效应量，Meta分析结果：MD=0.19，95%CI为［0.07，0.32］。研究表明穴位埋线联合药物或单一穴位埋线治疗在升高肝/脾CT密度比值方面优于西药治疗。见图9。

图9 两组NAFLD患者肝/脾CT密度比值比较的森林图

2.3.5 中医证候总积分 共纳入3项研究，涉及375例患者。其研究间异质性较小（P=0.92>0.1，I2=0%<50%），使用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果：MD=-3.14，95%CI为［-3.64，-2.65］。研究表明穴位埋线联合药物或单一穴位埋线治疗改善中医证候总积分优于西药治疗。见图10。

图10 两组NAFLD患者中医证候总积分值比较的森林图

2.4 发表偏倚评估 根据报告总有效率的8项研究结果绘制漏斗图。倒漏斗图提示：各项研究分布以OR值做垂线的两侧，但分布对称程度低，说明纳入的研究存在发表偏倚的可能性大，有可能是纳入文献样本量小、方法学质量较低或存在未发表的阴性结果研究等。见图11。

图11 发表偏倚性分析的漏斗图

3 讨 论

现代医家多将NAFLD归为中医“痞满”“胁痛”“虚劳”等范畴［10］，认为肝失疏泄，脾失健运，痰浊郁结，瘀血阻滞，导致痰瘀互结，痹阻肝络，而引发本病［29］。穴位埋线是在针刺基础上提出的一种疗法，其具有对穴位反复刺激、减少就诊次数及增加疗效持续时间的优势［30］。穴位埋线在治疗初期对人体刺激强，后期刺激减弱，通过补虚泻实，从而达到调和脏腑、阴阳的目的［31］。穴位埋线疗法通过穴位与脏腑间的关系，作用于人体，特别是对于NFALD患者，作用于肝、脾、肾等，具有调理脾胃、健运中焦［32］、调和气血［33］的作用。现代研究［34-36］也认为穴位埋线具有调节植物神经功能紊乱，改善微生物内环境及调节心理等作用。目前临床上予穴位埋线治疗NAFLD的患者增多，但尚缺乏较高级别的循证医学依据。

本研究系统评价了穴位埋线联合药物或单纯穴位埋线治疗NAFLD的临床疗效。结果显示，穴位埋线对于总有效率、中医证候总积分的改善均优于对照组，肝功能、血脂等相关指标水平较对照组降低，肝/脾CT密度比较对照组改善。但部分指标存在较大的异质性，考虑与纳入研究的样本量，治疗过程中埋线材料、部位，操作手法，治疗周期等因素有关。

本研究主要局限性：①纳入研究总体样本量较小，存在发表偏倚的可能；②纳入文献质量偏低，仅有1项研究［28］提出单盲法，且未具体描述，其余10项研究未说明是否行分配隐藏，分布数据结果不完整，大部分研究无后期随访记录，结果真实性会受部分指标影响；③纳入研究的穴位埋线的方法、取穴、疗程、刺激量等不尽相同，同一研究中也存在处方的差异，这些因素可能导致潜在临床和方法学异质性；④中英文文献研究样本均在中国大陆地区，结论可能限于种族和地区。

尽管本研究存在一定的局限性，但穴位埋线治疗NAFLD具有一定的疗效，且在治疗过程中并未出现不良反应，因此安全性较高。部分纳入文献质量偏低，降低了结果的可靠性。今后研究者应提高临床研究的严谨性，遵循偏倚风险评价工具的相关指导原则，尽量避免使用主观结局指标，开展多中心、大样本的RCT，为中医药治疗NAFLD提供更多证据支持。