78例神经梅毒患者临床分析

朱健，蒋法兴，谢佳佳，张苑菁

（安徽医科大学附属省立医院，安徽 合肥 230031）

0 引言

目前，性传播疾病在我国的流行趋势十分严峻。其中梅毒患者的发病率远高于艾滋病、淋病、尖锐湿疣等，且梅毒发病率呈逐渐上升趋势，对于中国的公共卫生事业带来巨大的冲击[1,2]。早期梅毒的临床表现复杂、隐匿性很高、早期诊断困难，一旦发展成神经梅毒或心血管梅毒，将对人体的身心健康带来巨大的损害。对于神经梅毒的早期诊断，目前仍缺乏金标准。本文收集并分析确诊为神经梅毒住院患者的临床资料，发现诊疗中的经验和不足，提出针对性的能够提高确诊率、治愈率、减少误诊漏诊率的建议和措施。以进一步加强预防、监控和治疗。

1 资料和方法

1.1 资料

回顾性分析在安徽省立医院2015年1月至2020年10月住院行腰椎穿刺确诊神经梅毒的患者。神经梅毒的诊断标准参考2020年中国梅毒诊疗指南[3]和2015年美国性病指南[4]：①血清甲苯胺红不加热血清试验（tolulized red unheated serumtest，TRUST）和梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验( treponema pallidum particle agglutination，TPPA)均阳性；②脑脊液TPPA阳性；③脑脊液TRUST阳性；④脑脊液有核细胞计数≥5×106/L和（或）蛋白量＞500mg/L，且排除血液污染等；无症状神经梅毒需满足以上的①、②、③或④；有神经系统症状的神经梅毒需满足以上的①、②、③或④且同时存在神经系统症状。排除标准：①HIV阳性者；②药物或酒精滥用者；③有精神疾患家族史者；④妊娠。

1.2 方法

本研究采用回顾性研究方法，主要采集评估入组患者的年龄、性别、职业、学历、婚姻史、既往梅毒病史、既往治疗情况；所有可疑患者入院后常规检查包括血清TRUST及TPPA、艾滋病病毒抗体（HIV-Ab）、免疫球蛋白、抗核抗体测定，心血管彩超，头颅磁共振，在征得患者签字同意后在皮肤科治疗室行腰椎穿刺后分别行脑脊液常规、生化、免疫球蛋白、TRUST及TPPA检查。脑脊液检查操作时应尽可能避免血体液对实验结果的影响。治疗上参考以下标准[3]：①首选青霉素治疗，水剂青霉素400万单位每4小时静滴一次，连续治疗14天，后予以苄星青霉素240万单位，每周一次，连续3周；②若青霉素过敏，则予以替代方案治疗：头孢曲松每天2g，连续14天。治疗后6至10个月，再次将患者收住入院，评估治疗情况。

1.3 统计分析

采用SPSS 18.0进行统计分析，正态分布的计量资料以（±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩检验。检验水准为0.05。

2 结果

2.1 人口学特征

本研究共纳入符合标准的神经梅毒患者78例，其中男50例，女28例，男：女约为1.8:1，年龄（53.28±12.88）岁，男性平均年龄为55.79岁，女性平均年龄为48.82岁。在文化教育上，入组患者中文盲有13人，11人接受过小学教育，44人接受过中学教育，10人接受过高中及以上教育，接受较高教育水平（中学及以上）的患者有54例（占总人数的69.3%）。入组患者中大约有80.7%的患者自述有较为固定的性伴侣，有大约19.3%的患者为非固定性伴侣。入组的78例神经梅毒患者当中有36例(46.2%)既往曾接受正规的驱梅治疗，有42例(53.8%)在确诊前未接受驱梅治疗或未接受正规驱梅治疗。入组患者从确诊梅毒到确诊神经梅毒或出现精神症状到确诊神经梅毒的时间平均为7个月，最长为30年。其中有43例(55.1%)是因为出现精神神经症状后确诊为神经梅毒的；有35例44.9%)既往曾确诊过梅毒，复查过程中确诊为神经梅毒。以精神症状为首发症状的患者中，有5例患者曾就诊于正规的精神病医院，诊断为抑郁症、器质性精神障碍等，就诊的医生未考虑神经梅毒可能（表1）。在这46例有症状神经梅毒患者当中，麻痹性痴呆患者有20例（43%），脑膜血管型神经梅毒有15例（33%），脊髓痨有2例（4%），有9例（20%）有症状神经梅毒患者因辅助检查未完善或症状体征不典型，未进行细致的临床类型划分。有2例合并眼梅毒（图1）。有19例有症状神经梅毒的患者完成了头颅磁共振检查，有6例头颅磁共振检查结果提示脑白质脱髓鞘改变，有5例提示脑萎缩改变，2例提示老年性改变，3例提示多灶性脑梗死，1例提示腔隙性脑梗死，1例提示右侧海马区及额叶异常信号，1例提示基底节区多发异常信号。

表1 我院皮肤科2015.01-2020.10年确诊神经梅毒患者的临床特征

图1 46例有症状神经梅毒临床分型

2.2 有症状与无症状神经梅毒治疗前脑脊液检测数据比较

入组的患者当中无神经症状的有32例，46例伴有神经症状。有症状神经梅毒患者较无症状神经梅毒患者的脑脊液细胞数高，但差异差异无统计学意义。有症状神经梅毒患者较无症状神经梅毒患者的脑脊液蛋白、IgG、IgA、IgM高，且差异有统计学意义（表2）。

表2 有症状组和无症状组神经梅毒治疗前检测数据对比[（±s）, M（P25，P75）]

表2 有症状组和无症状组神经梅毒治疗前检测数据对比[（±s）, M（P25，P75）]

组别 有症状组（46） 无症状组（32） P值脑脊液细胞数 22.50（9.25，86.75） 12.00（8.00，69.00） P=0.89脑脊液蛋白 0.93±0.34 0.64±0.42 P小于0.05脑脊液IgG 225.16±131.38 85.89±77.65 P小于0.05脑脊液IgA 12.83±10.71 6.59±5.79 P小于0.05脑脊液IgM 9.08（2.29，18.25） 2.03（1.26，5.20） P小于0.05

2.3 有症状组和无症状组神经梅毒治疗前后检测数据分析

在有症状神经梅毒患者组中，治疗前后的脑脊液有核细胞数、IgG、IgA、IgM均下降，且差异有统计学意义，脑脊液蛋白治疗后较治疗前下降，但差异无统计学意义。在无症状神经梅毒患者组中，治疗前后的脑脊液有核细胞数、IgM均下降，且差异有统计学意义，脑脊液蛋白、IgG及IgA治疗后较治疗前均下降，但差异无统计学意义。有症状组治疗前后实验数据差异较无症状组的差异更明显。

表3 有症状组和无症状组神经梅毒治疗前后检测数据分析[（±s）, M（P25，P75）]

表3 有症状组和无症状组神经梅毒治疗前后检测数据分析[（±s）, M（P25，P75）]

组别 治疗前 治疗后 P值有症状组脑脊液细胞数 22.50（9.25，86.75） 7.00（4.00，9.75） P小于0.05脑脊液蛋白 0.93±0.34 0.65±0.22 0.054脑脊液IgG 225.16±131.38 95.41±56.02 P小于0.05脑脊液IgA 12.83±10.71 6.50±4.31 P小于0.05脑脊液IgM 9.08（2.29，18.25） 1.58（0.74，3.04） P小于0.05无症状组脑脊液细胞数 12.00（8.00，69.00） 4.00（1.00，8.00 ） p小于0.05脑脊液蛋白 0.64±0.42 0.42±0.26 0.1脑脊液IgG 85.89±77.65 52.25±46.38 0.16脑脊液IgA 6.59±5.79 4.02±3.46 0.16脑脊液IgM 2.03（1.26，5.20） 0.46（0.25，0.80） P小于0.05

2.4 神经梅毒患者血清及脑脊液TRUST比较

有神经症状患者确诊神经梅毒时，血清TRUST滴度为1:1至1:128，中位数为1:16，脑脊液TRUST滴度为阴性至1:32，中位数为1:2。无神经症状患者确诊神经梅毒时，血清TRUST滴度为1:2至1:64，中位数为1:32，脑脊液TRUST滴度为阴性至1:8，中位数为1:2。18例有神经症状患者治疗后，其血清TRUST滴度有6例降低4倍及以上，有7例降低2倍，4例无明显变化，其中1例血清TRUST滴度由1:2上升至1:16，但其脑脊液TRUST滴度由1:8转阴，且后续复查血TRUST滴度降低至1:2；有症状神经梅毒患者脑脊液TRUST滴度有14例转阴，1例降低4倍，1例降低2倍，2例无变化。15例无神经症状患者治疗后，有10例血清TRUST滴度降低4倍及以上，有4例降低2倍，有1例患者，共经三次正规驱梅治疗，其血清TRUST滴度长期维持在1:16；脑脊液TRUST滴度在第二次治疗后由1:2转阴；脑脊液TRUST滴度有12例转阴，有1例滴度降低4倍，1例滴度降低2倍。(图2a/图2b/图2c/图2d)

图2 d 治疗后脑脊液TRUST滴度

图2 c 治疗后血清TRUST滴度

图2 a 治疗前血清TRUST滴度

图2 b 治疗前脑脊液TRUST滴度

3 讨论

梅毒发病率正逐年升高，已成为我国发病率第一的性传播疾病，现有的研究表明，神经梅毒可发生于病程的各个时期，包括无症状神经梅毒、脑膜梅毒、脑膜血管梅毒、脑实质梅毒、树胶肿性神经梅毒[5]。在使用青霉素治疗之前，最常见的神经梅毒类型是脊髓痨[6]，在应用青霉素后，常见的临床类型多为无症状神经梅毒和麻痹性痴呆，临床类型已经发生了改变[7]。本研究纳入的患者中也以无症状神经梅毒和麻痹性痴呆为主。

本研究共纳入符合标准的神经梅毒患者78例，男女比例男：女约为1.8:1，确诊神经梅毒时年龄为（53.28±12.88）岁。46.2%的患者既往曾接受过正规的驱梅治疗，但后续未进行定期随访，最终仍发展成神经梅毒。

本研究中有43例（55.1% ）患者是以神经精神症状为首发表现的，临床表现包括记忆力下降（19例）、头晕（10例）、情感淡漠（3例）、定向障碍（2例）、烦躁易怒（11例）、言语障碍（14例）等。其中有5例曾被误诊为非器质性精神障碍。国内有人曾统计，精神专科对神经梅毒的误诊率可能高达64%[8]。造成误诊的可能原因包括：患者发病时距离不洁性交史时间长或遗忘既往感染史；刻意隐瞒病史；医生针对临床表现所做出的诊断，缺乏经验。由于精神症状有时是神经梅毒早期的唯一表现，非皮肤科的专科医生，对此需提高警惕，争取及早明确诊断，防止疾病进一步迁延发展。美国疾控中心建议任何时期的梅毒患者，若出现精神症状、感觉异常、颅神经损伤等情况时，应及时行腰椎穿刺检查。中国相关指南建议，若正规治疗3-6个月，血清的非梅毒螺旋体血清学试验滴度较治疗前未下降 4 倍或以上，则应该考虑临床复发或行腰穿排除神经梅毒可能。

既往研究报道：无症状神经梅毒的头颅磁共振表现多为阴性、有症状神经梅毒的磁共振表现中脑萎缩、脑梗死及脑白质病变多见[9,10]。本研究中头颅磁共振的异常表现中脑萎缩、脑梗死和脑白质改变的占比较高。但一般认为神经梅毒头颅磁共振表现没有特异性[11]。

在神经梅毒的诊断中，脑脊液性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory，VDRL）阳性可以作为诊断神经梅毒的金标准，但由于需要新鲜配置，操作复杂，国内常以RPR或TRUST替代。同样的在国外脑脊液中荧光螺旋体抗体吸收试验（fluorescent treponemal antibody-absorption test，FTA-ABS test）阳性也是诊断神经梅毒的重要标准，由于试剂昂贵且造作复杂，国内常已TPPA或梅毒螺旋体血凝试验(treponema pallidum -hemagglutination assay, TPHA)代替。用脑脊液快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reagin circle test, RPR test）或TRUST代替VDRL以及用脑脊液TPPA或TPHA代替FTA-ABS用于神经梅毒的诊断也被我国CDC性病诊疗指南推荐[12]。从本次临床研究分析中我们发现，血清及脑脊液TRUST滴度在治疗前后均有明显下降或转阴，而且脑脊液TRUST滴度下降或转阴更为明显，因此血清和脑脊液TRUST滴度可用于判断治疗疗效。

神经梅毒治疗后，脑脊液细胞数、脑脊液蛋白和脑脊液免疫球蛋白IgA、IgM 和IgG均有明显下降，而且一般差异有统计学意义。本研究中部分差异缺乏统计学意义，可能是由于样本数量较小，统计误差较大导致的。

综上所述，梅毒的发病率正逐年升高，神经梅毒也越来越多。应该加大对梅毒的防控力度，做好梅毒等性病的宣传教育工作，为梅毒患者提供更好的指导建议和心理安慰，探索从根本上解决梅毒等性传播疾病的可能。神经梅毒临床分型复杂，早期临床表现多种多样，差异巨大，特异性较低，给神经梅毒早期诊断带来挑战。目前早期误诊率较高、临床医生需要提高认知水平，尽可能减少漏诊、误诊的发生。目前神经梅毒临床分型较以前已经发生改变，由以前的脊髓痨为主，变为如今的无症状神经梅毒、麻痹性痴呆和脑膜血管型神经梅毒为主。神经梅毒的诊断尚无金标准，应依据国家疾控中心的性病诊疗指南，结合患者既往治疗情况、实验室检查结果、影像学检查、临床症状和体征等信息来综合判断，神经梅毒治疗前后脑脊液TRUST滴度、 白细胞数、蛋白含量和免疫球蛋白和影像学的变化，可帮助我们判断治疗疗效。早期发现和早期治疗神经梅毒可以阻断神经梅毒的进展恶化，甚至可以达到完全的临床和实验室治愈。